Les cellules de l'immunité dite "transitionelle" a Les lymphocytes T Natural Killer

Les lymphocytes T Natural Killer (NKT) représentent une population hétérogène de lymphocytes T capables de s’activer rapidement et de produire des quantités importantes de cytokines immuno-modulatrices de type Th1, Th2 et Th17 (Bendelac et al., 2007; Cerundolo et al., 2009; Godfrey et al., 2004). Toutefois à la différence des lymphocytes T conventionnels, les cellules NKT ne reconnaissent pas des Ags peptidiques mais des molécules longtemps considérées par les immunologistes peu immunogènes, les lipides et plus particulièrement les glycolipides (Kinjo et al., 2011). Ces Ags d’origine lipidique sont présentés au TCR des cellules NKT par l’intermédiaire d’une molécule monomorphe apparentée au CMH de classe I, la molécule CD1d. CD1d est exprimé de façon ubiquitaire par les cellules immunes et notamment les cellules présentatrices d’Ag professionnelles comme les DCs. Via cette capacité à produire rapidement ces cytokines, les cellules NKT permettent l’amplification et/ou la régulation des réponses immunitaires innée/adaptative en induisant notamment la maturation des DCs (Chung et al., 2004; Fujii et al., 2003) et en agissant sur les cellules NK (Carnaud et al., 1999), les macrophages (Nieuwenhuis et al., 2002), les lymphocytes T γδ (Paget et al., 2012), les lymphocytes T conventionnels CD4+ et CD8+ (Singh et al., 1999; Stober et al., 2003) et les lymphocytes B (Galli et al., 2007).

Dans ce contexte, plusieurs études ont montré que l’infection de souris déficientes en cellules NKT de type I (souris Jα18-/-) par S. pneumoniae a entrainé un défaut de la clairance bactérienne

Introduction - Chapitre I

18

des poumons et une diminution de la survie des souris (Ivanov et al., 2012; Kawakami et al., 2003; Nakamatsu, 2007). Cet effet protecteur semble être principalement dû à la production d’IFN-γ par ces dernières. Les modalités d'activation des cellules NKT au cours de l’infection par S. pneumoniae reste à ce jour assez controversées. Si l'importance de l'IL-12 produite par les cellules présentatrices d'Ags dans la sécrétion d’IFN-γ par les cellules NKT est plutôt bien admise (Arora et al., 2014; Barthelemy et al., 2016; Brigl et al., 2011), l’importance de ligands lipidiques portés par la bactérie reste débattue. En effet, si le groupe de M. Kronenberg a mis en évidence la présence de diacylglycérol dans la paroi bactérienne capable d’activer les cellules NKT de façon CD1d-dépendante (Kinjo et al., 2011), les résultats de notre laboratoire suggère que l’activation in vivo des cellules NKT se fait de façon CD1d-indépendante (Barthélémy et al., 2016). Les raisons de cette différence ne sont à l’heure pas connues mais la différence de sérotypes utilisés entre les deux études (sérotype 3 vs sérotype 1) pourrait en partie expliquer ce phénomène. De plus, il n’est pas clair si le glycolipide contenu dans la paroi bactérienne soit accessible et en quantité suffisante pour être chargé dans la poche hydrophobe de la molécule CD1d et présenté aux cellules NKT. De plus, l’activation exogène par un puissant ligand spécifique des cellules NKT (l’α-galactosylceramide) permet de protéger les souris dans un modèle de pneumonie à S. pneumoniae (Ivanov et al., 2012; Nakamatsu et al., 2007). Cet effet protecteur est dépendant de l’IFN-γ, de l’IL-17A et d’un recrutement important de neutrophiles (Ivanov et al., 2012).

En plus de leur capacité à produire des cytokines, les cellules NKT semblent également jouer un rôle dans la réponse anti-pneumocoque en assistant les lymphocytes B dans leur production d’Igs spécifiques (Kobrynski et al., 2005; Miyasaka et al., 2013). Chez l’homme, une étude a d’ailleurs démontré une corrélation positive entre le taux de cellules NKT circulantes et l’efficacité de vaccination en réponse au vaccin polysaccharidique à 23-valence Pneumovax® (Miyasaka et al., 2012). Sur cette base, plusieurs équipes tentent actuellement d’augmenter l’efficacité vaccinale en incorporant à la formulation vaccinale des ligands spécifiques des cellules NKT. Cette approche a déjà permis d’obtenir une augmentation de la durée de vie des lymphocytes B mémoires et une meilleure commutation isotypique (Bai et al., 2013; Deng et al., 2014). D’autres approches devraient être ainsi encouragées afin de profiter de cette fonction « helper » unique des cellules NKT et développer de nouvelles stratégies vaccinales basées sur l’activité de ces cellules dans des protocoles de vaccinations anti-pneumocoque.

Introduction - Chapitre I

19

b. Les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses

Les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) sont des lymphocytes T non conventionnels qui représentent entre 1% et 10% des cellules T dans la circulation périphérique chez les humains (Treiner et al., 2003). Elles sont également retrouvées au niveau du foie, de l’intestin et des poumons (Martin et al., 2009). Chez la souris, les cellules MAIT murines sont localisées aussi au niveau des tissus lymphoïdes et mucosales mais leur fréquence est beaucoup plus faible que chez l’homme (Tilloy et al., 1999). Le TCR invariant des cellules MAIT est restreint aux antigènes présentés par la molécule MR1 (Treiner et al., 2003). Récemment il a pu être montré que les Ags reconnus par les TCR des cellules MAIT sont des dérivés de la synthèse de la vitamine B2 (riboflavine) (Kjer-Nielsen et al., 2012). A la différence des mammifères, certains micro-organismes possèdent la machinerie enzymatique pour produire ces métabolites activateurs suggérant que les MAIT ont probablement une fonction antimicrobienne importante. Autre que la stimulation médiée par le TCR, les cytokines (IL-12, IL-1β, IL-23) peuvent amplifier l’activation des cellules MAIT (Chiba et al., 2012; Chua et al., 2012). Ainsi, les cellules MAIT murines et humaines s’activent quand les cellules de l’hôte s’infectent par certaines bactéries et levures, mais pas par les virus (Gold et al., 2010; Le Bourhis et al., 2010; Le Bourhis et al., 2013). Cette activation est MR1-dépendante, et entraine la production de TNF- α et d’IFN-γ. Via la sécrétion d’IFN-γ, les cellules MAIT peuvent inhiber efficacement la croissance du BCG dans les macrophages (Chua et al., 2012).

Le mécanisme d’activation et les fonctions des cellules MAIT durant l’infection pneumococcique sont à l’heure actuelle totalement inconnus. Cependant certaines analyses génomiques ont pu démontrer que de nombreux sérotypes de S. pneumoniae semblent posséder l’artillerie enzymatique nécessaire à la synthèse de ligands MR1 activateurs des cellules MAIT (Lanie et al., 2007). Par ailleurs les streptocoques du groupe A semblent être dépourvus de cette voie de biosynthèse (Beres et al., 2002; Ferretti et al., 2001) et ne sont pas capables d’activer les MAIT (Le Bourhis et al., 2010). Ainsi au regard des fonctions des cellules MAIT (notamment la production de cytokine comme l’IFN-γ et l’IL-17A) et leur grande représentation chez l’homme, l’étude de ces cellules lors de la réponse anti-pneumococcique devrait être fortement encouragée.

Introdution - Chapitre II

20