Normalisation du réseau vasculaire tumoral !

toxicité de la TPZ via la formation de cassures double brin au niveau de l’ADN et selon un mécanisme dépendant de la topoisomérase II (Peters and Brown 2002). Une étude a montré que la combinaison TPZ/cisplatine améliore la survie de patients atteints d’un cancer du poumon, en comparaison avec le cisplatine seul (von Pawel et al. 2000). De plus, un essai clinique de phase II a mis en évidence que la combinaison TPZ/cisplatine/radiothérapie, en comparaison avec la combinaison 5-fluorouracile/cisplatine/radiothérapie, améliore la survie sans récidive de patients atteints d’un cancer des voies aériennes et digestives supérieures (Rischin et al. 2005). Cependant, la TPZ entraine des effets indésirables, tels que la neutropénie, et peut être activée dans des tissus sains faiblement oxygénés, tels que la moelle osseuse. Enfin, un essai clinique de phase III a montré que l’association TPZ/cisplatine/radiothérapie, en comparaison avec l’association cisplatine/radiothérapie, n’apporte pas de bénéfice en terme de survie chez des patientes atteintes d’un cancer de l’utérus localement avancé (DiSilvestro et al. 2014).

Figure 11. Mécanisme d’activation de la tirapazamine (TPZ).

Il existe d’autres prodrogues cytotoxiques, telles que le PR-104, l’AQ4N et le SN30000 qui font l’objet d’études précliniques mais qui ne sont pas ou plus testées en clinique à ce jour.

5.2.Normalisation du réseau vasculaire tumoral

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5.2.1. Concept de normalisation vasculaire

L’utilisation clinique du bevacizumab en monothérapie n’a pas montré de bénéfice au niveau de la survie globale des patients atteints de cancers avancés ou métastatiques. Par contre, des études cliniques de phase III ont montré que l’association du bevacizumab avec une chimio- ou une

immunothérapie confère un bénéfice de survie à ces patients (Browder et al. 2000, Jain 2001). Ces données cliniques peuvent sembler paradoxales : pourquoi cet agent anti-angiogénique, qui détruit le réseau vasculaire tumoral, est uniquement bénéfique via l’amélioration de l’efficacité de thérapies qui dépendent de ce réseau vasculaire pour atteindre les cellules tumorales et exercer leurs effets ? Afin de répondre à cette question, Rakesh Jain a proposé le concept de normalisation vasculaire, selon lequel l’utilisation judicieuse des agent anti-angiogéniques, en terme de dose et de temps de traitement, peut « normaliser » transitoirement le réseau vasculaire tumoral anormal au lieu de le détruire, de manière à améliorer la perfusion vasculaire (Jain 2001) (Figure 12). Il en résulterait une diminution de l’hypoxie intratumorale, qui favorise l’échec thérapeutique, et une augmentation de l’acheminement des thérapies anti-cancéreuses au niveau de la tumeur. Ainsi, l’administration de ces thérapies pendant la fenêtre d’oxygénation permettrait d’augmenter leur efficacité (Jain 2001). De plus, l’élimination des cellules tumorales et stromales par des agents anti-angiogéniques et cytotoxiques diminuerait la pression interstitielle et la compression des vaisseaux sanguins tumoraux, améliorant encore la perfusion vasculaire. Enfin, le réseau vasculaire tumoral normalisé limiterait l’échappement de cellules tumorales depuis la tumeur primaire, diminuant potentiellement la dissémination métastatique (Jain 2005) (Figure 5).

Ce concept de normalisation vasculaire permet donc d’expliquer comment le bevacizumab améliore l’efficacité des chimio- et immunothérapies, et propose de nouvelles stratégies pour améliorer l’efficacité de telles associations (Jain et al. 2006).

5.2.2. Données précliniques et cliniques

De nombreuses études précliniques ont impliqué la normalisation vasculaire dans l’efficacité thérapeutique induite par les anti-angiogéniques (Yuan et al. 1996, Izumi et al. 2002, Tong et al. 2004, Winkler et al. 2004). Par la suite, des études ont montré qu’outre le VEGF et les autres facteurs pro-angiogéniques, de nombreuses protéines jouant un rôle dans la progression tumorale peuvent être ciblées au niveau des cellules endothéliales, périvasculaire ou tumorales pour induire une normalisation vasculaire transitoire ou prolongée (Jain 2014). C’est notamment le cas des angiopoïétines et de leur récepteur Tie-2, de l’axe PDGF/PDGFR, de Notch, de l’oncogène B- Raf, de la voie PI3K/Akt/mTOR, du senseur de l’oxygène PHD2 (Prolyl Hydroxylase Domain

containing protein 2) ou de la S1P (di Tomaso et al. 2009, Huang et al. 2010b, Goel et al. 2011, Bottos et al. 2012, Jain 2014, Ader et al. 2015). Une étude a montré que la chloroquine, une molécule

utilisée en clinique pour ses propriétés antipaludiques, induit une normalisation vasculaire dépendante de l’activation de Notch dans les cellules endothéliales, améliorant ainsi la perfusion

vivo originales effectuées à l’aide de souris génétiquement modifiées ont montré qu’une activité

réduite de la PHD2 dans les cellules endothéliales n’affecte pas l’angiogenèse physiologique mais induit une normalisation des vaisseaux tumoraux associée à une oxygénation tumorale, à une diminution de la dissémination métastatique et à une augmentation de l’efficacité de la chimiothérapie (Mazzone et al. 2009, Leite de Oliveira et al. 2012). Enfin, une étude de notre équipe a récemment montré que la neutralisation de la S1P chimiosensibilise un modèle murin de cancer de la prostate en induisant une normalisation vasculaire et une oxygénation tumorale transitoire, tout en réduisant la dissémination métastatique (Ader et al. 2015).

Une étude clinique effectuée chez des patients atteints d’un carcinome rectal a montré que l’administration d’une dose unique de bevacizumab permet de diminuer la densité vasculaire tumorale ainsi que la pression interstitielle et augmente le recouvrement péricytaire (Willett et al. 2004). Par la suite, une étude clinique de phase II effectuée chez des patients atteints d’un glioblastome récurrent a montré que le cediranib, un inhibiteur des récepteurs VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ et c-Kit, normalise les vaisseaux sanguins tumoraux et présente un bénéfice clinique en réduisant les œdèmes associés à la tumeur (Batchelor et al. 2007). Cette normalisation vasculaire a lieu très rapidement après le début du traitement, est réversible mais est maintenue pendant au moins 28 jours, ce qui suggère que l’administration simultanée du cediranib et d’un cycle de chimiothérapie peut être bénéfique durant cette période (Batchelor et al. 2007). De plus, la normalisation vasculaire induite par l’administration d’une dose unique de cediranib corrèle avec une augmentation de la survie globale et de la survie sans progression des patients (Sorensen et

al. 2009). Plus particulièrement, des études effectuées chez des patients atteints d’un glioblastome

récemment diagnostiqué ont montré que seuls les patients répondant au cediranib par une augmentation de la perfusion vasculaire et de l’oxygénation tumorale survivent plus longtemps (Sorensen et al. 2012, Batchelor et al. 2013). Des résultats similaires ont été obtenus avec le bevacizumab chez des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé (Jain 2014). Ces données doivent à présent être confirmées par des études cliniques randomisées. L’augmentation de la perfusion vasculaire et de l’oxygénation tumorale pourrait alors servir de marqueur prédictif à l’efficacité des anti-angiogéniques.

Figure 12. Concept de normalisation vasculaire en réponse aux anti-angiogéniques.

A) A l’inverse de celui des tissus sains, le réseau vasculaire tumoral est anormal. La normalisation vasculaire est un concept selon lequel les anti-angiogéniques peuvent normaliser la structure et la fonction des vaisseaux sanguins tumoraux. Cependant, leur administration prolongée ou l’utilisation d’une dose trop importante aboutit à la destruction des vaisseaux sanguins et empêche la distribution de l’oxygène, des nutriments et des agents thérapeutiques dans la tumeur. B) Dynamique de la normalisation vasculaire induite par l’inhibition du VEGFR2 dans une tumeur en comparaison d’un tissu sain. C) Des modifications de l’équilibre entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques sont à l’origine des changements phénotypiques du réseau vasculaire. Adapté de Jain, 2005.