Inhibition des mécanismes de résistance aux anti-angiogéniques

Une des hypothèses expliquant la résistance des tumeurs aux anti-angiogéniques est l’activation de voies de signalisation alternatives capables de maintenir l’angiogenèse tumorale. Ce phénomène, appelé « échappement angiogénique », peut ainsi résulter de la surproduction ou de la surexpression des angiopoïétines, du facteur HGF (Hepatocyte Growth Factor) et de son récepteur c-Met, du récepteur ALK1 (Activin receptor-Like Kinase 1), ou encore de l’IL-8 (Interleukin

8). Des inhibiteurs de ces protéines pro-angiogéniques font l’objet d’études précliniques et

angiogéniques déjà sur le marché pourrait aboutir à un bénéfice clinique durable (Philips and Atkins 2014).

4.1.1. Inhibition de l’axe angiopoïétines/Tie-2

Les angiopoïétines 1 et 2 se lient à leurs récepteurs Tie -1/2 (Tyrosine kinase with Immunoglobulin-

like and EGF-like domains 1/2) afin de promouvoir l’intégrité et la maturation vasculaire mais aussi

l’angiogenèse en réponse à l’hypoxie dans les ccRCC (Yamakawa et al. 2004). Ainsi, une étude clinique de phase II a montré l’efficacité du trepananib, un inhibiteur de l’axe angiopoïétines/Tie- 2, en association avec le sunitinib dans le traitement des ccRCC métastatiques (Atkins 2012, Philips and Atkins 2014). Ce résultat encourage donc l’utilisation d’inhibiteurs des angiopoïétines en association avec des anti-angiogéniques déjà sur le marché (Philips and Atkins 2014).

4.1.2. Inhibition de l’axe HGF/c-Met

Dans des échantillons de ccRCC, l’expression de c-Met a été associée avec le stade anatomique et constitue un marqueur de mauvais pronostic (Gibney 2011). Ainsi, une étude in vivo a montré que HGF, le ligand de c-Met, est plus fortement exprimé dans les tumeurs résistantes au sunitinib que dans les tumeurs qui y sont sensibles, et qu’il induit le développement d’une résistance au sunitinib en favorisant la maintenance de l’angiogenèse tumorale (Shojaei et al. 2010). De plus, l’association du sunitinib avec un inhibiteur de c-Met exerce un effet anti-tumoral synergique dans des tumeurs a priori résistantes au sunitinib (Shojaei et al. 2010).

Le cabozantinib est un inhibiteur des récepteurs à activité kinase c-Met, VEGFR2, c-Kit et FLT3 approuvé par la FDA pour le cancer médullaire de la thyroïde. Une étude a mis en évidence une activité anti-tumorale encourageante du cabozantinib chez des patients atteints d’un ccRCC et ayant déjà reçu un ou plusieurs traitement(s) (Choueiri 2012). Ces résultats ont conduit à la mise en place d’études cliniques randomisées afin d’évaluer le bénéfice du cabozantinib en première intention en comparaison avec le sunitinib (phase II, NCT01835158) et en deuxième intention en comparaison avec l’everolimus (phase III, NCT01865747). D’autres inhibiteurs de la voie HGF/c- Met font également l’objet d’études cliniques (Eder et al. 2009).

4.1.3. Inhibition du récepteur ALK-1

ALK-1, un récepteur au TGFβ, et ses ligands BMP-9 et -10 (Bone Morphogenetic Protein) auraient un rôle pro-angiogénique distinct de celui du VEGF. Alors que ce dernier est essentiel à l’angiogenèse « précoce », des données suggèrent que ALK-1 joue un rôle majeur dans le développement de réseaux vasculaires matures et fonctionnels (Philips and Atkins 2014). Le dalantercept est une protéine de fusion capable de piéger BMP-9 et -10 et d’inhiber ainsi l’angiogenèse et la croissance tumorale in vivo (Mitchell et al. 2010). Une étude clinique de phase I a montré que le dalantercept est relativement bien toléré (NCT00996957), et son efficacité en association avec l’axitinib est actuellement évaluée chez des patients atteints d’un ccRCC résistant aux anti-angiogéniques (phase II, NCT01727336).

4.1.4. Inhibition de l’IL-8

L’IL-8 est une chimiokine pro-angiogénique dont la sécrétion tumorale est plus élevée dans les ccRCC résistants au sunitinib que dans les ccRCC répondeurs, suggérant son implication dans la résistance à cet anti-angiogénique (Huang et al. 2010a). De plus, la neutralisation de l’IL-8 entraine une diminution de la croissance tumorale chez des souris porteuses de xénogreffes de ccRCC résistantes au sunitinib (Huang et al. 2010a). D’autre part, une étude clinique de phase III évaluant l’efficacité du pazopanib chez des patients atteints d’un ccRCC a montré que des taux élevés d’IL-8 sont associés à une plus courte survie sans progression. Enfin, une étude préclinique effectuée, entre autres, dans un modèle de ccRCC, a montré que le microARN miR-200 cible l’IL-8 sécrétée par la tumeur réduisant ainsi l’angiogenèse tumorale (Pecot et al. 2013). L’ensemble de ces résultats souligne l’intérêt de cibler l’IL-8 afin de retarder ou d’empêcher la résistance aux anti-angiogéniques chez les patients atteints de ccRCC.

4.1.5. Inhibition de HDM2

L’oncogène HDM2 (Human Double Minute 2) induit la dégradation protéasomale de p53 et a également été impliqué dans la régulation de HIF-1α et HIF-2α (Carroll and Ashcroft 2008). Une étude effectuée dans un modèle murin de ccRCC a montré que dans un premier temps, le sunitinib augmente l’expression de p53 qui décline par la suite, coïncidant avec le développement de la résistance à cet agent, elle-même associée à la surexpression de HDM2 et HIF-2α (Panka et

l’expression de p53 et de retarder l’échappement angiogénique, ainsi que de prévenir l’accumulation de HIF-2α. Au vu de ces résultats précliniques, il serait intéressant de savoir si l’inhibition de HDM2 a des effets similaires chez des patients atteints de ccRCC (Philips and Atkins 2014).

4.1.6. Ciblage de l’imitation vasculaire

L’imitation vasculaire, ou vascular mimicry, décrit la plasticité fonctionnelle de cellules tumorales agressives capables d’acquérir une structure tubulaire afin de former un nouveau réseau vasculaire dépourvu de cellules endothéliales. Ces nouveaux vaisseaux font partie du réseau vasculaire tumoral ; permettent d’approvisionner la tumeur en oxygène et en nutriments ; et constituent une échappatoire pour la dissémination métastatique (Maniotis et al. 1999). L’imitation vasculaire a été observée dans différents cancers, dont les ccRCC où elle représente un facteur de mauvais pronostic (Zhang et al. 2013b). Elle constitue un mécanisme potentiel de résistance aux anti-angiogéniques puisque des études ont montré que ces agents n’empêchent pas l’imitation vasculaire mais peuvent, au contraire, la favoriser (Xu et al. 2012). Son ciblage pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique intéressante.