Laboratoire ADEN EA 4311, Faculté de Médecine et Pharmacie, Université de Rouen
Serguei.Fetissov@univ-rouen.fr
Les troubles du comportement alimentaire tels que l’anorexie et la boulimie sont considérés aujourd’hui comme des maladies psychiatriques ayant un mécanisme physiopathologique inconnu. Cependant, les progrès récents sur la compréhension des mécanismes
neurobiologiques de l’appétit et de l’anxiété, deux facteurs clés, dans ces maladies suggèrent l’implication des neuropeptides. Plus récemment, un rôle inattendu du système immunitaire dans le contrôle de la signalisation par les neuropeptides a été révélé, surtout par la production des autoanticorps dirigés contre les neuropeptides et les hormones peptidiques impliqués dans la régulation de l’appétit et de l’anxiété. En considérant le rôle majeur de l’intestin dans la production des autoanticorps naturels sous l’influence de la microflore intestinale, un lien entre la nutrition, le système immunitaire et les mécanismes peptidiques de contrôle de l’appétit et de l’anxiété est suggéré dans les mécanismes des troubles du comportement alimentaire.
Le concept des neuropeptides a été introduit en 1971 par David De Wied et Peter Burbach, des chercheurs hollandais, qui ont proposé une définition pour les neuropeptides comme des substances endogènes de nature peptidique qui sont produites par les cellules neuronales et qui agissent sur le système nerveux. Depuis, ce concept a été bien étudié et surtout étendu en appelant neuropeptides touts les peptides de la même structure qu’ils soient synthétisés dans les cellules neuronales ou dans d’autres cellules de l’organisme. En effet, des neuropeptides sont souvent identifiés d’abord dans les tissus périphériques et ensuite dans le cerveau comme cela a été le cas du neuropeptide Y (NPY) qui a été isolé initialement dans l’intestin ou de la ghréline qui a été isolée dans l’estomac. Ces deux hormones peptidiques ont un rôle majeur de stimuler l’appétit.
Une centaine de neuropeptides ont été identifiés jusqu’à présent et beaucoup parmi eux montrent un effet sur l’appétit en étant des facteurs anorexigènes ou orexigenes plus ou moins puissants. Le neuropeptide, α-melanotropine (α-MSH), dont la structure a été initialement identifiée en 1957 par Harris et Lerner à partir de l’hypophyse du porc est maintenant connu pour son rôle dans la régulation de l’appétit et de l’anxiété. Dans le concept actuel de la régulation de l’appétit, les neurones situés dans le noyau arqué de l’hypothalamus et qui produisent α-MSH sont en contact avec des facteurs circulant (essentiellement représentés par des hormones peptidiques) de la faim comme par exemple la
ghréline et de la satiété comme la leptine. Un autre groupe de neurones dans le noyau arqué synthétise des neuropeptides orexigenes NPY et AgRP (agouti-related protein). La propriété de ces neurones du noyau arqué d’être régulés par les hormones périphériques est unique pour les zones du cerveau non protégées par la barrière hémato-encéphalique. Ces neurones projettent abandonnement dans d’autres régions hypothalamiques ou les neuropeptides secrétés agissent sur leurs récepteurs spécifiques. Des études sur les modèles animaux et surtout en utilisant des souris transgéniques ont permis d’identifier le système mélanocortine (MC) opérant par le récepteur MC4 comme la voie commune finale de la signalisation de la satiété. De façon intéressante, l’ α-MSH est un agoniste de ce récepteur, tandis que l’AgRP est un antagoniste, qui se lient avec MC4 avec la même affinité nanomolaire. Ceci suggère que la stimulation ou l’inhibition de satiété par la voie des mélanocortines peut être modulée par la compétition de l’ α-MSH et l’AgRP en fonction de leur disponibilité.
Une des approches expérimentales permettant de modifier la disponibilité des neuropeptides est une administration d’anticorps « commerciaux » ayant une forte affinité pour les neuropeptides correspondants. Par exemple, l’injection des anticorps dirigés contre le NPY ou la ghréline ont été capables de bloquer l’effet orexigene de ces peptides. L’administration d’anticorps dirigés contre l’α -MSH a été aussi capable de bloquer son action biologique. Ainsi les anticorps qui se lient avec des neuropeptides avec une affinité égale ou supérieure de celle de leur récepteur peuvent diminuer la disponibilité de neuropeptides et réduire ces effets biologiques.
Il est apparut récemment, que la nature a déjà employé cet effet des anticorps pour moduler la signalisation peptidique par la production des autoanticorps (autoAc) naturels dirigés contre les neuropeptides. En effet, la présence de tels autoAc chez les sujets sains a été identifiée pour une quinzaines de neuropeptides impliqués dans la régulation de l’appétit 1. Ceci supporte un phénomène général et physiologique de ces autoAc. Un tel effet a été révélé pour des autoAc dirigés contre l’α -MSH en montrant leur implication dans la régulation de la prise alimentaire et de l’anxiété 2. De façon importante, il a été montré que les autoAc dirigés contre l’α-MSH ne bloquent l’effet de l’α-MSH que dans le cas d’une affinité élevée tandis que des autoAc ayant une faible affinité pour l’α-MSH montrent un effet agoniste. Cette dualité de l’effet biologique des autoAc peut être expliquée par la fonction protectrice des autoAc de faible affinité du peptide contre les protéases sériques et donc ces autoAc pourraient être considérés comme des transporteurs des peptides vers leurs récepteurs.
Il est clair qu’une proportion des autoAc de faible et de forte affinité pour l’α-MSH pourrait moduler la disponibilité de ce peptide et donc moduler son effet biologique sur la satiété et l’anxiété. En déposant le sérum de patients souffrant d’anorexie et de boulimie sur des coupes de cerveau de rat, un marquage sélectif des neurones du noyau arqué produisant l’α-MSH peut être observé chez la plupart des patients, ce marquage étant dû aux autoAc dirigés contre l’α-MSH 3. De plus les taux sériques des autoAc dirigés contre l’α-MSH sont corrélés avec des troubles psychologiques des patients souffrant des troubles du comportement alimentaires 4. Ces données avec les résultats les plus
récents confirment l’implication des autoAc dirigés contre l’α-MSH ayant une affinité altérée dans le mécanisme de l’anorexie et la boulimie.
Quelle est l’origine de la production des autoAc normaux et altérés chez les sujets sains et les sujets ayant les troubles du comportement alimentaires, respectivement ? La présence des autoAc de classe IgA dirigés contre les neuropeptides supporte leurs origine intraluminale et le plus probablement intestinale 1. En effet, la flore intestinale est la source majeure des antigènes que ce soit les microorganismes commensaux ou pathogènes. Les protéines de ces microorganismes contiennent des séquences d’acides aminés identiques à celles des neuropeptides et donc peuvent stimuler la production des autoAc cross-réactives avec des neuropeptides selon le concept du mimétisme moléculaire. Il est donc probable que la stimulation antigénique à partir de la microflore intestinale puisse être responsable de la production des autoAc ayant une affinité altérée chez les sujets souffrant d’anorexie et de boulimie 5. Le stress, les maladies infectieuses et la prise d’antibiotiques, qui sont tous connus pour avoir un effet sur la barrière intestinale et le passage d’antigènes bactériens, pourraient représenter des facteurs importants dans le début de la maladie. Par exemple, chez le rat, une entérocolite induit par l’administration de méthotrexate stimule la production des autoAc dirigés contre l’α-MSH. Un mécanisme similaire mais impliquant des autoAc dirigés contre les neuropeptides orexigènes pourrait être impliqué dans l’anorexie liée à l’âge 6. Ceci ouvre des nouvelles pistes pour le diagnostic biologique el le développement des approches pharmaco-nutritionnels pour la thérapie des troubles du comportement alimentaire.
REFERENCES
1. Fetissov SO, Hamze Sinno M, Coëffier M, Bole-Feysot C, Ducrotté P, Hökfelt T, Déchelotte P. Autoantibodies against appetite-regulating peptide hormones and neuropeptides: putative modulation by gut microflora. Nutrition 2008;24:348-359.
2. Hamze Sinno M, Do Rego JC, Coëffier M, Bole-Feysot C, Ducrotte P, Gilbert D, Tron F, Costentin J, Hökfelt T, Déchelotte P, Fetissov SO. Regulation of feeding and anxiety by α-MSH reactive autoantibodies. Psychoneuroendocrinology 2009;34(1) 140-149.
3. Fetissov SO, Hallman J, Oreland L, af Klinteberg B, Grenbäck E, Hulting AL, Hökfelt T. Autoantibodies against a-MSH, ACTH, and LHRH in anorexia and bulimia nervosa patients. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:17155-17160.
4. Fetissov SO, Harro J, Jaanisk M, Järv A, Podar I, Allik J, Nilsson I, Sakthivel P, Lefvert AK, Hökfelt T. Autoantibodies against neuropeptides are associated with psychological traits in eating disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:14865-14870.
5. Fetissov SO, Déchelotte P. The putative role of neuropeptide autoantibodies in anorexia nervosa. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2008;11:428-434.
6. Fetissov SO, Petit A, Déchelotte P. Pathophysiology of anorexia of aging. Nutrition Clinique et Métabolisme 2009;doi: 10.1016/j.nupar.2009.05.001.