Glandes surrénales Système nerveux sympathique Système nerveux parasympathique
Corticostérone
Catécholamines
Glucose
…
Foie Coeur Poumon MuscleIntroduction
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b) Les réactions physiologiques
Parallèlement aux réponses comportementales, l’occurrence et l’intensité des réponses physiologiques peuvent renseigner sur l’état de peur d’un individu. Les réactions physiologiques sont cependant rarement utilisées comme seuls indicateurs de peur, dans la mesure où une même réponse physiologique de stress peut être déclenchée par diverses atteintes à l’intégrité de l’organisme (Jones, 1987a). Par contre, en association avec d’autres critères comme la caractérisation de la situation, associée aux comportements exprimés, les réponses physiologiques permettent de fournir des informations complémentaires intéressantes, notamment sur le niveau de réponse engagé et sur sa cinétique (Jones, 1987a). D’un point de vue général, au niveau périphérique, l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (ou axe corticotrope) et le système nerveux autonome sont considérés comme les deux systèmes majeurs impliqués dans les réponses émotionnelles chez les oiseaux, au même titre que chez les mammifères (Siegel, 1980 ; Boissy, 1995). L’activation de ces deux systèmes physiologiques va se traduire par des modifications au niveau nerveux et au niveau humoral. Bien que la fonctionnalité de l’axe corticotrope et du système nerveux autonome ait fait l’objet de beaucoup moins d’attention chez les oiseaux que chez les mammifères, l’organisation générale et les rôles biologiques de ces deux systèmes restent comparables entre les deux classes (Hill, 1983 ; Kuenzel, 1999 ; Hazard, 2005 ; Valance, 2006).
Le système nerveux autonome agit sur tous les organes et tissus innervés chez les vertébrés, à l’exception des fibres musculaires squelettiques. Il s’organise en deux branches : le système nerveux parasympathique et le système nerveux sympathique, ce dernier étant celui qui est activé en situation de stress. L’activation du système nerveux sympathique provoque la libération de catécholamines, essentiellement adrénaline et noradrénaline, par le tissu surrénalien, et engendre un ensemble de réponses physiologiques telles qu’une accélération du rythme cardiaque, une augmentation de la pression artérielle, une augmentation du rythme respiratoire (Hill, 1983 ; Kuenzel, 1999), (voir Figure introduction 4). Le suivi des rythmes cardiaque et respiratoire peut ainsi être utilisé, en association avec les réponses comportementales, comme indicateur de peur chez les oiseaux. Par exemple, de récentes études montrent que la présentation d’un bruit nouveau et soudain chez la caille entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque associée à des réponses comportementales de peur telles que le « freezing » (Valance, 2006 ; Valance et al., 2007).
Introduction
12 L’activation émotionnelle induite par un stimulus effrayant constitue une des situations capables de déclencher une activation de l’axe corticotrope. Elle conduit à la libération en cascades successives de peptides hypothalamiques (CRF i.e. Corticotropin
Releasing Factor et/ou AVT i.e. Arginine VasoTocin) par le noyau paraventriculaire de
l’hypothalamus (PVN), puis hypophysaires (ACTH i.e. AdenoCorticoTropic Hormone) et enfin de glucocorticoïdes par les surrénales. La forme prépondérante des glucocorticoïdes circulants chez l’oiseau est la corticostérone dont le taux plasmatique peut être utilisé comme indicateur de peur (Hill, 1983; Silverin, 1998). Par exemple, la présentation d’un objet nouveau chez la caille, induit une augmentation du taux de corticostérone ainsi que des réponses comportementales de peur telles que des tentatives de fuite et un évitement de l’objet (Richard et al., 2007b). Comme leur nom l’indique, les glucocorticoïdes jouent un rôle important dans la régulation du métabolisme glucidique. L’augmentation généralisée du métabolisme glucidique prédispose l’organisme à une réponse comportementale en situation de stress en augmentant la libération de glucose par le foie via la néoglucogenèse. Le glucose ainsi libéré permet notamment de fournir l’énergie nécessaire aux muscles pour mettre rapidement en œuvre cette réponse (voir figure introduction 4).
Ainsi, pour évaluer la peur chez les oiseaux, différents paramètres physiologiques tels que les rythmes cardiaques et respiratoires, les concentrations sanguines de catécholamines et de corticostérone ou une mesure de l’expression du CRF au niveau hypothalamique, peuvent être mesurés en complément de l’analyse comportementale.
3/ Apports des sélections génétiques pour étudier la peur chez les animaux.
Chez les oiseaux comme chez les mammifères, l’utilisation de lignées génétiquement sélectionnées sur un comportement ou une réponse physiologique, constitue une approche scientifique développée pour appréhender les émotions chez l’animal. En effet, la comparaison d’animaux aux réponses extrêmes et divergentes dans une situation donnée, facilite la compréhension des mécanismes liés à ces réponses (Landgraf et Wigger, 2002). Ainsi, on trouve de nombreux exemples de sélections génétiques sur diverses réponses comportementales ou physiologiques émotionnelles dans différentes espèces. Nous commencerons par donner un exemple chez les rongeurs qui démontre bien l’intérêt que peuvent avoir de telles sélections pour l’étude des mécanismes de peur.
Une sélection génétique sur les réponses comportementales dans un test d’anxiété (le test de « labyrinthe » en croix surélevée, contenant deux bras « ouverts » et deux bras « fermés ») a permis d’établir deux lignées de rats Wistar : les rats HAB pour High
Introduction
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Anxiety-related Behaviour et les rats LAB pour Low Anxiety-related Behaviour. Par la suite, diverses études ont démontré l’existence d’une différence de réponses d’anxiété chez ces deux lignées de rats HAB et LAB, non seulement au niveau comportemental, mais aussi au niveau physiologique et neurobiologique (pour revue voir Landgraf et Wigger, 2002). En effet, les rats de la lignée HAB expriment davantage de comportements anxieux que les rats de la lignée LAB dans diverses situations anxiogènes : ils explorent moins et sont plus immobiles dans les test d’open field et d’open arm (correspondant au test en croix surélevé sans les bras « fermés »), et se débattent moins dans le test de nage forcée, (Landgraf et al., 1999 ; Salomé et al., 2002 ; Landgraf et Wigger, 2002). De plus, les rats HAB montrent une hyperactivité de l’axe corticotrope que ne montrent pas les rats de la lignée LAB. En effet, après 5 min d’exposition dans le test d’open arm, les rats HAB montrent une augmentation des concentrations d’ACTH et de corticostérone plasmatiques plus importantes que chez les rats LAB (Landgraf et al., 1999). De plus, un marquage immunohistochimique de la protéine Fos après exposition aux tests d’open field et d’open arm, a permis de visualiser des différences d’activation neuronale entre les rats HAB et LAB dans des structures potentiellement impliquées dans l’expression des réponses émotionnelles telles que le PVN, la formation hippocampale et le cortex cingulaire (Salomé et al., 2004). L’ensemble des particularités qu’expriment les rats des deux lignées, a été mis en parallèle avec certains symptômes de patients souffrant de maladies psychiatriques liées à l’anxiété chez l’homme et les rats HAB/LAB ont été largement utilisés dans des paradigmes portant sur la compréhension des mécanismes biologiques de l’anxiété (Landgraf & Wigger, 2002). Ainsi, le modèle des lignées HAB et LAB constitue un parfait exemple d’approche utilisée en neurogénétique du comportement pour étudier les mécanismes d’une émotion chez l’animal.
Chez les oiseaux, il existe deux principaux modèles de sélection génétique sur des réponses de peur ; le premier concerne une sélection sur un paramètre physiologique et le second, une sélection sur un paramètre comportemental. Ainsi, deux lignées de cailles japonaises ont été sélectionnées sur leur taux de corticostérone plasmatique en réponse à une contention dans un environnement nouveau (Satterlee et Johnson, 1988) : les cailles HS (pour High Stress) à fort taux de corticostérone après contention et les cailles LS (pour
Low Stress) à faible taux de corticostérone après contention. Par ailleurs, les cailles de la lignée HS présentent aussi une longue durée d’immobilité tonique dans le test d’immobilité tonique, alors que les cailles de la lignée LS montrent une faible durée d’immobilité tonique (Jones et al., 1992). Cette sélection réalisée sur une réponse physiologique de peur
Introduction
14 a donc entraîné une modification des réponses comportementales de peur des animaux sélectionnés. Ainsi, l’utilisation des deux lignées de cailles HS et LS contribue à mieux comprendre la relation qui existe entre la réponse de l’axe corticotrope et les réponses comportementales de peur chez les oiseaux (Jones et al., 1992 ; Satterlee et Martin, 2006). D’autre part, deux lignées de cailles japonaises ont été sélectionnées génétiquement sur leurs réponses comportementales dans le test d’immobilité tonique. Cette sélection, initiée à la fin des années 80 par Mills et Faure (1991) a permis de générer deux lignées de cailles divergeant par leur durée d’immobilité tonique : les cailles de la lignée LTI (pour Long Tonic Immobility), à longue durée d’immobilité tonique et les cailles de la lignée STI (pour
Short Tonic Immobility), à courte durée d’immobilité tonique. Ces deux lignées de cailles diffèrent par leur propension à exprimer des comportements de peur dans diverses situations génératrices de peur : les cailles de la lignée LTI présentent des comportements de peur exacerbés alors que les cailles de la lignée STI montrent des comportements de peur réduits. Ces deux lignées montrent également des différences au niveau physiologique. Par exemple, en condition basale, les cailles LTI montrent une fréquence cardiaque plus élevée que les cailles STI (Valance, 2006 ; Valance et al., 2007). Lors de la présentation d’un son nouveau, l’activité du système nerveux sympathique augmente chez les deux lignées mais chez les cailles STI, le système nerveux parasympathique est également activé (Valance, 2006 ; Valance et al., 2007). De plus, en réponse au test de contention, les cailles STI montrent une augmentation de la corticostéronémie plus marquée que les cailles LTI (Hazard et al., 2007). Le sens de cette différence, a priori étonnant, pourrait s’expliquer par le fait que les cailles STI se débattent plus que les cailles LTI dans le test de contention, le taux de corticostérone plasmatique étant corrélée à l’activité physique chez les oiseaux (Rees et al., 1985). Enfin, des lésions d’une région cérébrale (l’arcopallium et l’amygdale palliale postérieure) connue pour être impliquée dans l’expression des comportements de peur chez les oiseaux entraîne une diminution de la durée d’immobilité tonique uniquement des cailleteaux de la lignée LTI (Davies et al., 1997b). Ainsi, les lignées STI/LTI montrant, à l’instar des modèles utilisés chez les rongeurs, un large éventail de différences, à la fois comportementales, physiologiques et neurobiologiques, constituent un modèle adéquat pour l’étude des mécanismes neurobiologiques associés aux comportements de peur chez les oiseaux. De plus, l’accumulation de données obtenues au laboratoire sur ces lignées représente un apport non négligeable dans cette investigation. Comme ces lignées ont été utilisées au cours de cette
Figure introduction 5 : Structures impliquées dans le système limbique selon MacLean. Cortex cingulaire Aire septale Hypothalamus Hippocampe Amygdale Cortex préfrontal Septum Amygdale
Introduction
15 thèse, les données les concernant seront davantage détaillées dans le chapitre dédié au modèle expérimental.
D/ Comment le cerveau « contrôle-t-il » la peur ?
L’expression d’un comportement de peur après une stimulation effrayante nécessite un traitement de cette stimulation au niveau du système nerveux central. Ainsi les réponses neurobiologiques associées aux comportements peuvent aussi être indicatrices d’un état de peur (Figure introduction 1).
Bien que l’organisation générale du cerveau d’oiseau soit assez différente de celle des mammifères (notablement en ce qui concerne le cerveau antérieur), les études portant sur les oiseaux se sont largement appuyées sur les informations disponibles chez les mammifères. Par conséquent, avant d’exposer l’état actuel des connaissances sur la neurobiologie des comportements de peur chez les oiseaux, nous rapporterons dans les grandes lignes, les informations connues chez les mammifères qui seront nécessaires à la compréhension des études portant sur l’oiseau.
1) Connaissances générales sur la neurobiologie des comportements de peur chez les mammifères
Chez les mammifères, les structures centrales spécifiquement impliquées dans le contrôle des émotions ont été qualifiées de limbiques depuis le début du 20ième siècle. Le terme « limbique » trouve son origine dans la définition proposée par Paul Broca (1878, cité par Morgane et al., 2005) d’un lobe limbique constitué par les régions corticales formant une limite annulaire (en latin limbus, la limite) autour du bord médian des hémisphères cérébraux et contenant l’amygdale et le cortex cingulaire. L’hypothèse selon laquelle ce lobe limbique constituerait le berceau de la genèse des émotions a été formulé par Papez en 1937 (cité par Morgane et al., 2005) et propose un circuit contenant le thalamus, l’hypothalamus, la formation hippocampale et le cortex cingulaire. En 1954, Mac Lean (cité par Morgane et al., 2005) complexifie le modèle de Papez en y introduisant le concept de système limbique qui n’est autre que le circuit de Papez, augmenté de l’amygdale (fortement connectée à l’hypothalamus), du septum et du cortex préfrontal (voir figure introduction 5). Aujourd’hui cette théorie du système limbique, centre des émotions, apparaît cependant trop simplificatrice. En effet, les émotions interagissent avec des fonctions variées (alimentation, reproduction, liens sociaux …) et les circuits des émotions
Figure introduction 6 : Les deux voies de traitement de la peur selon LeDoux. Cortex Hippocampe Route longue Thalamus sensoriel Amygdale Contexte Route courte Stimulation émotionnelle Réponse émotionnelle
Introduction
16 sont intimement liés à de nombreux autres circuits. Il est donc impossible de dessiner les limites d’un éventuel centre des émotions au sein du cerveau. On sait désormais que les structures dites « limbiques » citées ci-dessus n’en sont pas moins impliquées, mais elles participent chacune à plusieurs réseaux et ne sont pas les seules structures à être concernées (LeDoux, 1996). Il semblerait donc que les émotions n’impliquent pas un seul système, mais il reste pratique d’utiliser le terme de structure « limbique » pour désigner une région du cerveau participant majoritairement au contrôle des émotions.
Nous présenterons ici quelques structures du cerveau de mammifère connues pour leur implication dans le contrôle de la peur et qui seront utiles à la comparaison avec les oiseaux.
a) L’amygdale
La plus connue des structures dites « limbiques » est certainement l’amygdale : une région en forme d’amande (amygdale signifie amande en grec) dans la partie médiane du lobe temporal chez les mammifères. Cette structure est hétérogène car organisée en plusieurs noyaux dont l’organisation structurale et l’origine embryologique diffèrent (Swanson et Petrovich, 1998). C’est à l’aide d’un paradigme de conditionnement de peur chez le rat, associant un son neutre et des chocs électriques, que Joseph LeDoux a décrit et démontré le rôle clé de l’amygdale dans l’élaboration des réponses comportementales et neurovégétatives de peur chez le mammifère (pour revue voir LeDoux, 2000). Sa théorie propose deux voies distinctes de traitement lorsqu’un stimulus potentiellement dangereux est perçu par l’animal (Phelps et Ledoux, 2005 ; figure introduction 6). La première voie permet de traiter le stimulus rapidement mais de façon peu précise, en déclenchant automatiquement des réponses de peur permettant éventuellement de faire face au danger. Cette voie est appelée rapide et grossière car dans cette situation, une stimulation potentiellement dangereuse envoie un message directement au thalamus qui projette vers l’amygdale pour une activation rapide de réactions comportementales et physiologiques. La deuxième voie permet un traitement plus fin, mais plus lent du stimulus, qui se traduit par l’établissement de comportements adaptés : maintien des comportements de peur s’il s’agit d’un danger réel, ou au contraire inhibition de cette émotion superflue s’il n’y a pas de danger. Cette voie est plus lente et l’analyse de la situation y est plus précise car la stimulation dangereuse active, après passage par le thalamus, le cortex qui enverra son message à l’amygdale (voir figure introduction 6).
Figure introduction 7 : Illustration du positionnement de l’amygdaleau cœur du circuit de peur conditionnée au son (modifié d’après Phelps & LeDoux, 2005)
SC = son SI = choc aux pattes
Amygdale Thalamus somatosensoriel Cortex somatosensoriel LA Ce Thalamus auditif Cortex auditif PAG HL PVN NC NB NPB Immobilité de peur Pression sanguine Glucocorti-coïdes Sursaut de peur Éveil Fréquence respiratoire
Ce = Noyau central de l’amygdale; HL= hypothalamus latéral;
HL hypothalamus latéral; LA= Noyau latéral de l’amygdale; NB= Noyau basalis;
NC= Noyau caudé du pont; NPB= Noyau parabrachial;
PAG= Substance grise périaqueducale;
PVN= Noyau paraventriculaire de l’hypothalamus; SC / SI= Stimulus Conditionné / Inconditionné
Introduction
17 Dans le paradigme décrit par LeDoux, il a été montré que les afférences sonores provoquées par le stimulus se font majoritairement au niveau du noyau latéral de l’amygdale, soit directement via le thalamus auditif, soit indirectement via le cortex auditif primaire. Alors que le noyau latéral de l’amygdale semble être un lieu d’intégration des informations, le noyau central semble être celui par lequel l’information quitte l’amygdale. En effet, il est la cible principale des projections du noyau latéral et projette à son tour vers de nombreuses structures impliquées dans la genèse des réponses comportementales et physiologiques, telles que, par exemple, la substance grise périaqueducale pour l’expression d’immobilité, le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus pour la libération d’hormones corticotropes, ou encore le noyau caudé du pont pour la régulation des réflexes de sursaut de peur (Swanson et Petrovich, 1998, LeDoux, 2000 ; Phelps et LeDoux, 2005 ; voir figure introduction 7).
La description de ces circuits simples nous offre une bonne idée de la place que peut prendre l’amygdale dans les systèmes de contrôle des comportements de peur en général, mais ces réseaux se compliquent très rapidement avec la complexité des stimuli mis en jeu (LeDoux, 2000). Ainsi, le rôle de l’amygdale dans un contexte de peur non conditionnée tel que par exemple, l’exposition à une odeur de prédateur, reste encore controversé (Muller et Fendt, 2006 ; Rosen et Donley, 2006).
b) Le noyau du lit de la strie terminale (BNST)
Parallèlement aux études portant sur l’amygdale, le rôle du BNST a aussi été largement examiné, notamment car cette structure constitue un relais majeur entre certains noyaux de l’amygdale et le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, qui contrôle l’axe corticotrope. Du fait de cette position stratégique du BNST et de ses relations neurochimiques et embryologiques avec l’amygdale (Alheid et al., 1995), il était logique de penser que le BNST montrerait des similarités fonctionnelles avec l’amygdale (pour revue voir Walker et al., 2003). Cependant, des lésions du BNST chez le rat, contrairement à des lésions de l’amygdale, ne modifient pas le comportement de peur de rats dans un paradigme de peur conditionnée associant un son à un stimulus nocif (Sullivan et al.,
2004). Les études portant sur le BNST se sont alors dirigées sur son implication dans le contrôle des réactions de peur spontanée (face à une odeur de prédateur par exemple) et des réactions d’anxiété. Il était alors supposé que là où l’amygdale jouait un rôle de structure clé dans le contrôle des réactions de peur dans un contexte de peur conditionnée, le BNST serait à l’origine de la mise en place de réponses de peur non conditionnée et des
Introduction
18 réponses d’anxiété (Walker et al., 2003). Cependant, comme pour justifier que le vivant n’est jamais aussi catégorique, de récentes études ont montré que le BNST pourrait aussi être impliqué dans des situations de peur conditionnée lorsque le stimulus conditionné n’est plus un son ou une odeur, mais un contexte (Sullivan et al., 2004). Il semble donc qu’à l’heure actuelle, la recherche portant sur la neurobiologie des comportements de peur n’ait pas encore dévoilé tous les secrets du BNST.
c) L’hippocampe
Les premières théories du système limbique prévoyaient un rôle central de l’hippocampe dans le contrôle des émotions. Sa participation dans le contrôle direct des réponses de peur est aujourd’hui légèrement atténuée puisqu’il a été montré que l’hippocampe est plus spécifiquement impliqué dans les apprentissages de peur au contexte à travers des processus de consolidation de la mémoire (pour revue voir Anagnostaras et al., 2001). Pour qu’un animal soit capable de mettre en place des comportements de peur conditionnée à un contexte, il faut avant tout qu’il soit capable de mémoriser le contexte dans lequel s’est produit cette peur, c'est-à-dire d’apprendre les caractéristiques de cet environnement. Or il a été montré que des lésions de l’hippocampe entrainent une amnésie du contexte dans lequel le rat avait été conditionné à avoir peur (Anagnostaras et al.,
2001). Bien que la participation de l’hippocampe dans le contrôle des comportements de peur chez les mammifères semble indirecte, elle n’en reste pas moins indispensable puisque des relations étroites existent entre mémoire et émotions – la mémorisation des événements ayant provoqué une émotion étant primordiale pour l’adaptation d’un individu dans son environnement et donc pour sa survie.
d) Le cortex préfrontal
De nombreuses régions corticales ont été étudiées pour leur implication dans l’expression des comportements de peur et notamment le cortex préfrontal. Une