Les premiers travaux réalisés sur les effets de la radiothérapie et la chimiothérapie, ont montré que ces deux méthodes de traitement de cancers ont des effets délétères sur les cellules à renouvellement rapide comme celles de la peau, la muqueuse digestive, du sang ou des gonades, ce qui a attiré l’attention sur la cellule cancéreuse, reconnue par leurs nombreuses mitoses. En 1914, Schwartz proposait de multiplier les séances de la radiothérapie afin d’augmenter les chances de toucher la cellule en mitose puisque cette phase de cycle est considérée comme la plus radiosensible. A cette époque, les gènes impliqués dans l'initiation et la promotion du cancer étaient très mal définis, les gènes spécifiquement modifiés dans le cancer étaient presque totalement inconnus. L’identification des oncogènes n’a véritablement commencé que dans les années soixante dix. Le gène src a été identifié en 1976 par Stehelin et al (27). Et erb, myc et myb oncogènes ont été identifiés à la fin de 1970, mais le terme de gène suppresseur de tumeur n’a même pas existé jusqu’au début des années 1980, bien que son existence ait été suggérée par les expériences de fusion cellulaire de Henry Harris, qui a montré que, si une cellule normale était fusionnée avec une cellule maligne, le phénotype était généralement non malin. Le gène RB était le premier cloné, en 1983 par Cavenee et al. À l'origine, p53 était considéré comme un oncogène. Il n'a pas été compris qu'en 1989 que p53 de type sauvage pouvait réellement supprimer la transformation maligne(28). Un certain nombre de gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés depuis. La découverte des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs a constituée une révolution dans la recherche
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sur le cancer en établissant la notion fondamentale que les racines du cancer sont dans les gènes.
D’autres événements importants dans la recherche sur le cancer ont marqué cette période : - La découverte des gènes de susceptibilité au cancer: En 1981, nous savions que certains cancers, notamment ceux du colon, avaient été regroupés au sein de la famille (familial clustering), mais les gènes impliqués n’avaient pas été déterminés. L'APC, BRCA-1, BRCA-2 et p53, les mutations héritées, par exemple, n'étaient pas connues à ce moment-là. La recherche dans ce domaine a identifié un certain nombre de gènes impliqués dans la susceptibilité au cancer et, avec les techniques de clonage modernes, de plus en plus les gènes sont identifiés tous les quelques mois.
-Les techniques de la biologie moléculaire moderne en étaient à leur début à l'époque. La réaction en chaîne de la polymérase (PCR), les puces à ADN, les puces à protéines et la bioinformatique ne figurent pas encore.
-Les gènes impliqués dans l'initiation et la promotion du cancer étaient très mal définis. Bien que nous sachions que les produits chimiques et l’irradiation pouvaient endommager l’ADN et provoquer le cancer chez les animaux et les humains, les gènes spécifiquement modifiés étaient presque totalement inconnus.
-L’immunologie des tumeurs était encore mal maîtrisée en 1981, tant du point de vue du mécanisme de la réponse immunitaire que de sa capacité à la manipuler avec des cytokines, des cellules dendritiques activées et des vaccins. Une telle manipulation n'était pas dans l'arsenal thérapeutique
-L'étiologie virale du cancer était encore largement débattue en 1981. L'implication du virus d'Epstein Barr dans le lymphome de Burkitt et le virus de l'hépatite B dans le cancer du foie commençait à être acceptée, mais le rôle des virus dans ces maladies et du cancer du col utérin, le sarcome de Kaposi, et dans certains lymphomes à cellules T sont devenus plus clair plus tard.
-Bien que certains facteurs de croissance ayant une incidence sur la réplication des cellules cancéreuses, tels que l'IGF-1 et l'IGF-2, le FGF, le NGF, le PDGF et l'EGF, soient connus en 1981, la connaissance de leurs récepteurs et des mécanismes de transduction du signal était vraiment primitive.
-Le facteur de croissance tumorale α était connu sous le nom du facteur de croissance du sarcome (SGF) et l’existence de son partenaire, le TGF-β, n’était déduit que de ce que l’on
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pensait être un pic de HPLC contaminant résultant de la procédure de purification. L'explosion de connaissances sur les mécanismes de transduction du signal et sur la manière dont ces voies interagissent a été un fait excellent pour les scientifiques dans leur environnement et pour la communication entre eux.
Les connaissances accumulées sur la régulation de l'expression des gènes ont rapidement augmenté. S’il est possible d’identifier des inhibiteurs qui s’opposent à l’activité d’une protéine oncogénique, il est en revanche très difficile de rétablir l’activité d’une protéine atteinte par une mutation invalidante, il est également possible de produire des inhibiteurs des protéines extracellulaires, des facteurs de croissance et des récepteurs, mais il est difficile de cibler les protéines adaptatrices ou les facteurs de transcription localisés à l’intérieur de la cellule. En parallèle avec la découverte des oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur, les années quatre-vingt-dix ont reconnu un certain essoufflement de la chimiothérapie, seulement deux nouvelles familles de composés, dotées un mécanisme original, ont été mises en évidence : les taxanes et les camptothécines. Le système de criblage de masse réalisé par le National Cancer Institute Americain (NCI) semblait incapable de découvrir de nouvelles molécules anticancéreuses originales. Tout au long de la décennie 1990-2000, des intenses activités de recherche sont débouchées sur de nouveaux concepts « les voies de signalisation» comme cibles pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. Même-ci certains chercheurs ont pensé que les tyrosines kinases étaient trop ubiquistes pour découvrir et développer de nouveaux médicaments anticancéreux, la recherche dans la biologie tumorale a avancé à grand pas, elle a conduit à l'identification de nouveaux circuits moléculaires et voies de signalisation, activées ou inhibées en aval et en amont par des kinases, qui régissent la prolifération des cellules cancéreuses et les principaux mécanismes de contrôle de progression tumorale. Ce qui a permis de développer de nouveaux traitements anticancéreux sur mesure ciblant des événements moléculaires spécifiques impliqués dans le processus oncogénique. Ce nouveau concept de traitement sur mesure a amorcé le chemain devant la rationalisation des thérapies ciblées adaptées aux caractéristiques de la tumeur des patients. La plupart de ces thérapies ciblées visent l’inhibition de la phosphorylation des protéines kinases, par ce qu’il est plus facile d’atteindre par des molécules spécifiques ces protéines de signalisations qui possèdent une fonction enzymatique.
Le premier traitement d’un patient avec une thérapie ciblée a eu lieu en 1990 (29). Plusieurs essais cliniques de thérapie ciblée sont approuvés après. L’un des médicaments ayant fait ses
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preuves contre la leucémie myéloïde chronique (LMC), en inhibant la protéine activée par le gène Bcr-Abl est l’Imatinib Mesylate (STI-571), connu sous le nom de GLEEVECR (en Amérique du nord) ou GLIVECR (en Europe) depuis 2001, issu de la modélisation moléculaire in silico, cet inhibiteur agit en tant que compétiteur de l’ATP au sein de la poche de liaison du récepteur de facteur de croissance cellulaire.
Figure 8: Structure de l’Imatinib (29)