Description de la dégénérescence maculaire liée à l’âge
G- Prise en charge thérapeutique de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
1) Moyens physiques
Aux stades précoces (drusen), le risque d’évolution vers les formes compliquées (exsudative et/ou atrophique) peut être réduit, comme il a été démontré par l’étude américaine AREDS, de 25% par la prise d’antioxydants
(vitamines C, E) et de certains minéraux (zinc, sélénium) [43]. Pour la forme atrophique de la DMLA, aucun traitement n’a démontré son
efficacité. Lorsque la baisse de l’acuité visuelle est sévère, il doit être proposé au patient une « rééducation basse vision».
A l’heure actuelle, seules les DMLA exsudatives bénéficient de traitements curatifs, les grands progrès thérapeutiques réalisés depuis les années 1980 permettent de proposer un éventail de traitements, dont la finalité commune est de détruire les tissus néovasculaires choroïdiens [44].
a) La thérapie photodynamique (PDT)
La thérapie photodynamique a pour objectif de traiter les néovaisseaux sans endommager les tissus adjacents. Une seule substance (de la famille chimique des porphyrines) est commercialisée dans cette indication, en France comme en Europe et aux États-Unis, il s’agit de la vertéporfine pour laquelle, le 27 juillet 2000, la Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché, valable dans toute l’Union européenne [45].
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a-1. Principe [46, 47, 48]
Il s’agit d’un traitement en deux temps débutant par la perfusion intraveineuse lente d'une durée de 10 minutes d’une substance photosensibilisante de type porphyrine la vertéporfine (Visudyne®), qui se fixe préférentiellement au niveau des néovaisseaux, notamment des néovaisseaux choroïdiens suivie d’une irradiation de la rétine par un faisceau laser de faible intensité, dont la longueur d'onde correspond au pic d'absorption de ce colorant. L'interaction de cette lumière avec le photosensibilisant générerait la formation d'oxygène actif et de « radicaux libres » qui seraient à l’origine de lésions cellulaires.
Les altérations des cellules de l’endothélium vasculaire seraient susceptibles d’entraîner une activation de l’agrégation plaquettaire et des phénomènes thrombotiques, résultant en une occlusion des néovaisseaux.
a-2. Indications
S'adresse exclusivement à la forme exsudative de la DMLA, en présence de néovaisseaux rétro-fovéolaires visibles prédominants ou rétro-fovéolaires occultes évolutifs [49] (Figure 12).
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a b
c d
Figure 12 : Aspect du fond d’œil et angiographie à la fluorescéine
(a), (b) avant et (c), (d) après PDT : On notera qu’après le
traitement les néovaisseaux ne sont plus visibles (hypo-fluorescence du territoire traité) [49].
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a-3- Limites et effets collatéraux de la photothérapie dynamique La vertéporfine est contre-indiquée chez les patients atteints de porphyrie, d’insuffisance hépatique grave ou d’hypersensibilité à la vertéporfine ou aux excipients utilisés.
Le traitement est tout à fait bien toléré dans la majorité des cas. Néanmoins, des effets indésirables, rares peuvent apparaître (Tableau 3).
Cliniquement, le faisceau laser qui active la molécule sensibilisante provoque un échauffement de la rétine responsable d’un effet rebond sur la néovascularisation. La PDT entraîne une inflammation transitoire nécessitant un retraitement à 3 mois dans 90 % des cas [50,51].
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Tableau 3 : Effets indésirables observés au cours des études TAP [52].
Effets indésirables Vertéporfine
(%)
Placebo
(%)
Effets indésirables oculaires
- Sensations lumineuses anormales (brouillard, flou
visuel, éclairs lumineux) 8,0 2,9 - Diminution transitoire de l’acuité visuelle 4,5 2,4 - Anomalies du champ visuel (halos sombres,
scotomes, points noirs) 3,7 1,4 - Troubles lacrymaux 1,0 0,5 - Hémorragies sous-rétiniennes 1,0 0,0
- Hémorragies du vitré 0,5 0,0
Effets indésirables non oculaires
- Phototoxicité (coups de soleil) 2,2 0,0 - Effets indésirables au point d’injection :
· Douleur 8,2 0,5
· Oedème 4,2 0,5 · Extravasation 2,5 0,0 · Inflammation 2,2 0,0 · Hémorragie 2,0 1,4 - Effets indésirables systémiques :
· Nausées 2,7 1,9 · Douleur lombaire (pendant la perfusion) 2,2 0,0 · Asthénie 2,0 0,0 · Prurit 1,5 1,0 · Hypercholestérolémie 1,2 0,0
· Augmentation de la créatinine plasmatique 1,0 0,5
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b) Traitement anti-VEGF
L’angiogenèse est un processus complexe, aux mécanismes moléculaires et cellulaires encore imparfaitement élucidés, qui joue un rôle primordial dans la survenue des formes néovasculaires de la dégénérescence maculaire liée à l’âge [53].
L’identification des principaux médiateurs de l’angiogénèse, notamment les facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), a facilité le développement de nouveaux agents thérapeutiques qui ciblent le processus angiogénique pathologique sous-jacent [53].
b-1. Rappels sur le VEGF [54,55]
Le VEGF est une glycoprotéine sécrétée par les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien et par les cellules rétiniennes en réponse à l’ischémie, et a été identifiée comme un médiateur important de la néovascularisation.
La famille du VEGF comprend plusieurs membres : VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E et PIGF (placental growth factor).
Le VEGF-A joue un rôle central dans le développement d’une angiogénèse pathologique. Ainsi, il favorise la néovascularisation en ayant un effet mitogène sur les cellules endothéliales, en favorisant leur recrutement et en ayant une action anti-apoptotique sur ces cellules. Il conduit de cette manière à la prolifération des cellules endothéliales, prolonge leur survie et facilite leur migration. En outre, il augmente la perméabilité vasculaire.
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Le VEGF-A agit sur les récepteurs VEGFR1 et VEGFR2 (ce dernier
récepteur est celui qui joue le rôle le plus important dans l’angiogénèse). Il a de nombreuses isoformes se différenciant par leur nombre d’acides aminés,
les quatre les plus importantes sont : VEGF-A 121, 165, 189 et 206. b-2. Les anti-VEGF [38,54, 55, 56]
Le traitement consiste à injecter, en intravitréen, (Figure 13) des médicaments qui agissent comme des antagonistes du VEGF circulant dans l’œil. Ce
traitement a pour objectif de neutraliser les effets du VEGF-A (Figure 14).
Figure13 : Injection intra-vitréenne
d’anti-VEGF par un abord transcléral temporal inférieur [57].
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Trois médicaments anti-VEGF sont actuellement disponibles :
· Le pegaptanib sodium (Macugen®) et le ranibizumab (Lucentis®) bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne. · Le bevacizumab (Avastin®) est largement diffusé mais n’a pas reçu
d’AMM en matière de DMLA ; son utilisation est hors AMM ou « off-label ».
Trois grandes études ont validé l’utilisation de ces traitements dans la prise en charge des néovaisseaux rétrofovéolaires associés à une DMLA : l’étude VISION [59] pour le Macugen® et les études MARINA et ANCHOR [60,61] pour le Lucentis®.
Figure 14 : Physiopathologie et mécanisme d'action d'un traitement
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· Pegaptanib de sodium (Macugen®
) [59]
Il été le premier anti- VEGF qui s’est avéré sûr et efficace pour traiter la DMLA néovasculaire.
C'est un aptamer (oligonucléotided’ARN ou d’ADN) ayant une haute affinité pour l’isoforme 165 du VEGF-A et bloquant sa fixation au récepteur VEGF-R2 des cellules endothéliales.
Le Macugen® est injecté par voie intra-vitréenne toutes les six semaines. Les résultats de l’étude multicentrique Vision ont mis en évidence une stabilisation de l’acuité visuelle dans 70% des yeux traités contre 55% des yeux contrôles pour tous les types de néovaisseaux à un an avec une stabilité des résultats à deux ans.
Il n’y a pas d’effets secondaires systémiques ou oculaires liés au principe actif décrits mais seulement quelques complications liées à la voie d’administration
intra-vitréenne (endophtalmie, cataracte, décollement de rétine rhegmatogène).
· Ranibizumab (Lucentis®
) [60,61]
C'est un fragment d'anticorps monoclonal recombinant non sélectif humanisé, qui se lie à toutes les isoformes de VEGF-A empêchant ainsi leur liaison aux récepteurs VEGF-R1et VEGF-R2.
Le Lucentis® est injecté par voie intravitréenne toutes les quatre semaines et est indiqué dans toutes les formes de DMLA néovasculaire.
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Les résultats des études de phase III, Marina et Anchor trouvent une stabilisation de l’acuité visuelle pour 90% des yeux et une amélioration pour 24,8 à 40,3% des yeux.
Les effets indésirables oculaires sont comme pour le pegaptanib, principalement liés à la voie d’injection intra-vitréenne.
Ces molécules constituent un progrès considérable dans la prise en charge des formes exsudatives de DMLA : ils élargissent les indications thérapeutiques à des formes jusque-là inaccessibles aux traitements conventionnels (thérapie photodynamique et photocoagulation) et améliorent le pronostic.
Les études sur les anti-VEGF se poursuivent afin :
- de perfectionner et simplifier leur utilisation: en espaçant les injections (formes d'anti-VEGF à longue durée d'action), en les associant à d’autres traitements ou en trouvant d’autres voies d’administration
- d’améliorer encore la prise en charge des patients. - de diminuer le coût des traitements.
b-3. Protocole thérapeutique
Les deux études MARINA et ANCHOR ont été réalisées selon un schéma posologique d’une injection intra-vitréenne mensuelle pendant 24 mois [60,61].
Une troisième étude, l’étude PIER a été réalisée selon un schéma d’une injection mensuelle pendant 3 mois puis trimestrielle pendant 21 mois [62].
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Dans les 3 études, le ranibizumab (Lucentis®) a été administré à la dose de 0,3 mg ou de 0,5 mg (la dose retenue par l’AMM est de 0,5 mg) [60,61,62].
Le schéma posologique pour Lucentis® retenu par l’AMM est intermédiaire entre les deux schémas posologiques utilisés dans ces études : une phase d’induction avec 1 injection par mois pendant 3 mois consécutifs, suivie d’une phase de maintien au cours de laquelle l’acuité visuelle des patients sera contrôlée une fois par mois, avec retraitement possible en cas de perte visuelle équivalente à 5 lettres sur l’échelle « Early Treatment Diabetic Retinopathy Study » (ETDRS). L’intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à 1 mois [63].
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Tableau 4: Les principales caractéristiques des 3 études : MARINA, ANCHOR
et PIER [63]. Etude Méthodologie Patients et critères d’inclusion Schéma de traitement Traitement (effectif) MARINA Phase III Randomisée, double-aveugle vs placebo (injections intra-vitréennes simulées) - n = 716 - âge ≥ 50 ans - DMLA avec NVC Rétrofovéolaire visible, minoritaire ou occulte pure Injection intra-vitréenne mensuelle pendant 24 mois (maximum : 24 injections) - Lucentis® : 0,3 mg (n=238) 0,5 mg (n=240) ou - Injections simulées (n=238) ANCHOR Phase III Randomisée, Double aveugle, double-placebo versus traitement actif : PTD par vertéporfine - n = 423 - âge ≥ 50 ans - DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible - Injection intra-vitréenne mensuelle pendant 24 mois (maximum 24 injections) ou - PDT par vertéporfine tous les 3 mois si nécessaire - Lucentis® : 0,3 mg (n=140) 0,5 mg (n=140) ou - PDT par vertéporfine (n=143) PIER Phase IIIb Randomisée, Double aveugle, vs placebo (injections intra-vitréennes simulées) - n = 184 - âge ≥ 50 ans - DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible, minoritaire et occulte Injection intra-vitréenne mensuelle pendant 3 mois puis trimestrielle pendant 21 mois -Lucentis® : 0,3 mg (n=60) 0,5 mg (n=61) ou - Injections simulées (n=63)
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c) Les stéroïdes intraoculaires [38,56,64]
Les corticostéroïdes par leurs propriétés anti inflammatoires, angiostatiques et anti-oedémateuses peuvent s’avérer utiles dans le traitement de la DMLA avec néo-vascularisation, mais les mécanismes précis par lesquels ils agissent sont peu connus.
Dans certains modèles animaux, les corticostéroïdes ont diminué la production de VEGF. En effet, les effets anti-inflammatoires des corticostéroïdes peuvent réduire la migration des cellules endothéliales à partir des vaisseaux choroïdiens et peuvent également supprimer les métalloprotéinases de la matrice présentes dans la NVC. On pense que ces métalloprotéinases matricielles aggravent les lésions de la NVC en altérant les membranes basales et les composants de la matrice extracellulaire qui pourraient, autrement, limiter l’invasion de la NVC dans les espaces sub-rétiniens et sub-EPR.
L’acétonide de triamcinolone est un glucocorticoïde synthétique, le résultat de son injection en intra-vitréen au cours de la DMLA à néovaisseaux a fait l’objet de plusieurs études qui ont toutes suggéré un effet bénéfique mais temporaire de l'injection (une amélioration à court terme de l’acuité visuelle). Ce traitement pose toutefois le problème des effets secondaires, qui sont relativement fréquents.
c-1. Limites et risques des injections de glucocorticoïdes [64]
Les effets bénéfiques des corticostéroïdes intravitréens sur l’acuité visuelle ne sont constatés qu’à court terme (maximum un à trois mois après l’injection).
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De plus l'injection intraoculaire des corticostéroïdes possède de nombreux effets indésirables bien connus, dont :
- Une augmentation de la pression intraoculaire. - Un risque de formation d’une cataracte
- Des décollements de rétines
- Des hémorragies du vitré et des endophtalmies (infectieuses ou non). Ces traitements, pratiqués hors AMM, manquent actuellement de suivi à long terme, et de données pharmacocinétiques oculaires. En effet, certaines questions se posent encore :
- Quel est le devenir du produit injecté dans le vitré ? - Quelle est sa cinétique de libération et d’élimination ? - A quelle dose faut-il l’injecter ?
De plus, les formulations injectables ne sont pas destinées aux compartiments intraoculaires, et contiennent des excipients non adaptés.
c-2. Molécules en développement : Acétate d’anécortave (Retaane®) [38] C'est un stéroïde angiostatique dont le mode d’action ferait intervenir une inhibition de l’expression d’une protéase à sérine, l’urokinase, et de certaines métalloprotéases et surtout une activation de l’expression de PAI-1 (inhibiteur de l’activation de l’urokinase).
Le Retaane® est injecté en sous tenonien tous les six mois en traitement curatif ou préventif de la DMLA néovasculaire.
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Il n’a pas été décrit d’effets secondaires liés au médicament ou à la voie d’administration.
d) Radiothérapie externe
Le traitement par radiothérapie de la DMLA repose sur l’hypothèse que les rayonnements ionisants pourraient avoir un effet antiprolifératif sur les cellules endothéliales vasculaires. Selon cette théorie, la radiothérapie ralentirait la croissance des néovaisseaux, et provoquerait leur occlusion.
Ses modalités d'application sont actuellement évaluées, mais il semble qu'une dose totale comprise entre 10 et 20 Gy, délivrée en 5 fractions égales, soit admise par la majorité des auteurs [65,66].
Cette méthode permet d’éviter les dommages mécaniques, les lésions dues au laser, les effets secondaires généraux, ainsi que les traumatismes dus aux injections intra ou péri-oculaires.
L'efficacité, en termes de diminution de la taille des néovaisseaux, de maintien ou d'amélioration d'une acuité visuelle utile, peut être évaluée comme assez satisfaisante. Mais en pratique, d’après certaines études cliniques [67, 68, 69], la radiothérapie s’avère peu ou pas efficace.
Il faut bien noter qu'il existe des effets secondaires non négligeables pour cette technique, comme la neuropathie optique radique, la rétinopathie radique, le développement d'une cataracte, ou encore l'apparition d'une vasculopathie choroïdienne ou rétinienne [64].
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e) Photocoagulation au laser
Jusqu’à la fin des années 1990, le seul traitement de la DMLA exsudative ayant prouvé son efficacité lors de larges études cliniques randomisées était la photocoagulation au laser [38].
e-1- Principe Cette procédure utilise le laser thermique (chaleur) pour détruire les
néovaisseaux choroïdiens. Ces vaisseaux sanguins étant situés sous la rétine, le rayon laser doit la traverser, chose qui la détériore.
En pratique, étant donné le caractère destructif de la photocoagulation au laser ses indications sont limitées aux néovaisseaux de siège extrafovéolaire, c’est à dire à distance ou à proximité du centre de la macula (la photocoagulation entraînant sinon une destruction des cônes fovéolaires et un scotome central immédiat et définitif avec avec baisse sévère de l’acuité visuelle).
Dans les cas favorables, le traitement, tout en respectant la fovéa, permet la réapplication du décollement de rétine maculaire, une disparition des métamorphopsies et une préservation de l’acuité visuelle [70,71].
e-2- Limites
La photocoagulation au laser ne concerne que peu de patients car ces néovaisseaux extra-fovéolaires, accessibles à ce traitement, ne représentent malheureusement qu’une minorité des cas. Certaines complications peuvent survenir:
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- Des lésions nécrotiques non sélectives de la rétine sus-jacente.
- Récidive chez 50 % des patients accompagnée parfois d’une perte tardive d’acuité visuelle.
- Des extensions à long terme de cicatrices maculaires
Depuis l’avènement de la thérapie photodynamique, le traitement par photocoagulation au rayon laser est rarement utilisé [64].
f) Place de la chirurgie dans le traitement de la DMLA
La place de la chirurgie dans la DMLA se résume au traitement chirurgical des membranes néovasculaires choroïdiennes rétrofovéolaires et de celui des complications hémorragique. Les différentes techniques utilisées visent à déplacer la rétine pour que les néovaisseaux se trouvent en position excentrée par rapport à la fovéa et deviennent accessibles à un traitement par laser.
Il s'agit d'une chirurgie lourde, difficile, longue, à fort taux de complications, aux résultats aléatoires et réservée à un nombre réduit de patients [72].
Les indications sont devenues beaucoup plus rares depuis le développement et la standardisation de la photothérapie dynamique.
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