Monocytes/macrophages

Les monocytes proviennent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et circulent dans le sang en faible quantité. Ils représentent environ 4% et 10% des leucocytes sanguins chez la souris et l’homme, respectivement (221). Leur maturation, prolifération et différentiation est fortement dépendante du facteur de croissance « macrophage-colony stimulating factor » (M-CSF) (222). Deux sous-types de monocytes sont généralement reconnus chez la souris. Les plus communs (90%) sont les monocytes classiques Ly6C+ et les moins abondants (10%) sont les monocytes non-classiques Ly6C-. Les monocytes humains sont plutôt appelés CD14+CD16- et CD14-CD16+, respectivement (223, 224). Contrairement aux monocytes Ly6C+, les monocytes Ly6C- ont une longue durée de vie et peuvent être présents dans les tissus en période d’homéostasie (223, 225). Plus précisément, une étude récente suggère que les monocytes Ly6C- agiraient comme des patrouilleurs en rampant sur la paroi endothéliale et en infiltrant temporairement et partiellement le tissu grâce au récepteur « CX3C chemokine receptor-1 » (CX3CR1) (226). Les monocytes Ly6C-

seraient partiellement responsables de l’initiation de la réponse inflammatoire. En effet, on remarque un pic d’infiltration de ces monocytes à 2h post-infection associé avec une

expression importante de TNF- et un retour à la normale après 8h (226). Suivant l’infiltration rapide et temporaire des monocytes patrouilleurs, les monocytes Ly6C+ infiltreront massivement les tissus durant les premiers jours post-blessure au moyen des récepteurs « C-C chemokine receptor-2 » (CCR2) (227). Par la suite, les monocytes Ly6C+ seront remplacés par les monocytes Ly6C- qui deviendront la population de monocytes prédominante. Il y a encore une controverse dans la littérature sur l’origine de cette dernière population de monocytes. Arnold et al (2007) ont démontré que les monocytes Ly6C- dans le muscle squelettique blessé provenaient de la maturation des monocytes Ly6C+, un mécanisme induit, entre autres, par la phagocytose des neutrophiles apoptotiques et des débris cellulaires (228). Quant à eux, Nahrendorf et al (2007) ont dévoilé par l’ablation du récepteur CX3CR1 que les monocytes Ly6C- dans le muscle cardiaque ischémique

provenaient directement du recrutement des monocytes Ly6C- du sang (229). Cependant, il a été récemment avancé que l’ablation du récepteur CX3CR1 entraînait une diminution de

la durée de vie des monocytes qui pourrait expliquer partiellement la diminution de la présence des monocytes Ly6C- au niveau musculaire chez les souris CX3CR1-/- (230).

Globalement, la majorité des études appuient l’hypothèse que les monocytes Ly6C+ possèdent un potentiel migratoire beaucoup plus important que les Ly6C- (231-233).

Suite à leur infiltration dans le tissu, les monocytes vont débuter un processus de différentiation en macrophages. Cette étape est caractérisée par l’augmentation de l’expression de l’antigène extracellulaire F4/80 (229). Les macrophages ont une grande plasticité et plusieurs sous-types de macrophages différents peuvent se développer en fonction du microenvironnement dans lequel ils se trouvent. Globalement, deux grandes catégories de macrophages sont reconnues : le type M1, représentant les macrophages inflammatoires et le type M2 qui représente les macrophages anti-inflammatoires. L’hypothèse prédominante dans la littérature suggère que les macrophages M1 et M2 proviendraient majoritairement de la différentiation et de la polarisation des monocytes Ly6C+ (234). Cependant, il a également été suggéré que les monocytes Ly6C- pourraient infiltrer directement le tissu et se différentier en macrophages M2 (226).

Figure 1-9 : Origines, fonctions et marqueurs principaux des différents phénotypes de

monocytes et macrophages. Adapté de (235)

Généralement, les macrophages M1 sont liés à la réponse immunitaire Th1, alors que les macrophages M2 sont associés à un environnement Th2 (236). Cependant, cette classification est très générale et comporte d’autres sous-divisions. L’activation innée produite par une activité microbienne (ex : reconnaissance du lipopolysaccharide, LPS, par le TLR4), l’activation humorale produite par le système du complément ou les antigènes (ex : IgG via les récepteurs Fc) ou encore l’activation classique initiée par l’interféron- (IFN-engendrent différents sous-types de macrophages M1 (237). Il existe également différentes divisions dans les macrophages M2. La phagocytose de cellules apoptotiques, l’IL-4 et l’IL-13 vont favoriser le sous-type alternatif des macrophages M2 (237). D’autres facteurs comme l’IL-10, le M-CSF, la dexaméthasone, le TGF- et certains pathogènes vont plutôt induire une « désactivation » des macrophages qui est classée comme un sous- type de macrophages M2 ou encore comme le type M0.

Les fonctions des deux sous-types de macrophages sont bien différentes l’une de l’autre. Les macrophages M1 possèdent une forte capacité phagocytique, une explosion oxydative puissante, ainsi qu’une capacité de production plus importante de cytokines pro- inflammatoires comme l’IL-1, l’IL-8 et le TNF- (228). Les macrophages M1 sont généralement reconnus pour leur rôle dans le nettoyage des débris tissulaires et pour les dommages tissulaires potentiels associés à ce processus de nettoyage (234, 236). Ces macrophages peuvent être identifiés par une expression élevée de certains marqueurs comme ED1 (CD68), cyclooxygénase-2 (COX-2), CD86 et « inducible nitric oxide synthase » (iNOS) (238). De l’autre côté, les macrophages M2 sécrètent plus de cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-4, l’IL-10 et l’IL-13 et plus de facteurs de croissance comme le TGF-, l’IGF-1 et le « basic fibroblast growth factor » (bFGF). Ces macrophages peuvent être identifiés par des marqueurs comme « found in inflammatory zone-1 » (Fizz-1), Ym1, arginase-1 et le récepteur au mannose (CD206) (238-240). Les macrophages M2 s’accumulent plutôt à la fin de la phase inflammatoire et sont associés à la résolution de l’inflammation et à la promotion de la régénération (Figure 1-10) (236, 237).

De surcroît, il existe également des macrophages résidents dans le muscle squelettique qui sont distincts des monocytes patrouilleurs (186). Chez le rat, ces macrophages sont identifiés avec le marqueur ED2 (CD163) (241). En absence de stimuli, le maintien des réserves de macrophages résidents provient d’une prolifération locale (surtout dans un environnement Th2), mais aussi possiblement de l’infiltration des monocytes Ly6C- (223, 242). En absence de stimuli, les macrophages résidents ne sont pas polarisés selon les phénotypes M1 ou M2 et jouent plutôt un rôle de cellules sentinelles. (241). Suite à une perturbation de l’équilibre tissulaire, les macrophages résidents peuvent initier la réponse inflammatoire en relâchant différentes cytokines pro-inflammatoires et peuvent également acquérir certaines fonctions propres aux macrophages M1 comme la phagocytose (186, 243). Suite à la phase inflammatoire, les macrophages résidents joueraient également un rôle dans la récupération musculaire via le relâchement de facteurs de croissance (244).

L’hétérogénéité des monocytes et des macrophages leur confère des effets très variés dans les processus de blessures et de récupération musculaire. Par exemple, des études in vitro

ont permis de démontrer que les macrophages M1 stimulaient la prolifération des myoblastes, alors que les macrophages M2 favorisaient leur différentiation (228, 245). In vivo, il est possible de remarquer que l’accumulation des macrophages est étroitement corrélée avec l’augmentation de l’expression des différents facteurs myogéniques lors d’un processus de régénération musculaire (Figure 1-10)(236). Différents modèles de déplétion en monocytes/macrophages ont été utilisés dans la littérature dans le but de mieux caractériser l’impact des macrophages sur la dégénération et la régénération musculaire. Ainsi, la déplétion des monocytes/macrophages est associée à un retard de la récupération musculaire suivant une ischémie-reperfusion, une injection de myotoxine, ou une brûlure cryogénique (228, 246, 247). À l’inverse, la déplétion des monocytes/macrophages est associée à une meilleure préservation de l’intégrité musculaire chez les souris dystrophiques (248). Cependant, dans un modèle de blessure stérile et non nécrosante, comme la suspension et remise en charge, le rôle des monocytes/macrophages et leur potentiel thérapeutique demeurent encore nébuleux. En conclusion, la diversité biologique des monocytes/macrophages fait en sorte que leur rôle global et spécifique est encore mal connu dans plusieurs processus physiopathologiques.

Figure 1-10 : L’inflammation et la myogenèse sont deux phénomènes se produisant en