Chapitre 1 Les dendrimères : Généralités et cas particuliers des
3.1 Introduction
4.2.3 Modification du monométhoxy PEG
Afin d’avoir une bonne maîtrise de la pureté des produits, nous avons décidé de synthétiser nos propres PEG fonctionnels à partir du MeO-PEG17-OH commercial. Plusieurs
choix sont possibles (cf. Figure 4-4) : i) transformer la fonction hydroxyle en azoture pour pourvoir le greffer sur un dendrimère-propargylamine via la réaction de cycloaddition de Huisgen ; ii) créer une fonction phénol à partir du groupement hydroxyle pour permettre un greffage direct et solide sur le dendrimère. Dans le premier cas, la transformation de l’hydroxyle en azoture est relativement aisée et est décrite dans de nombreux articles22,23,24,25. La synthèse du dendrimère-propargylamine a déjà été mise au point au sein de l’équipe26. La principale difficulté est sur la mise au point des conditions expérimentales compatibles avec la structure du dendrimère pour la cycloaddition de Huisgen entre les triples liaisons de surface et l’azoture du PEG. Dans le deuxième cas, le greffage d’un phénol sur le dendrimère phosphoré est habituel et offre souvent de très bons rendements de synthèse. Néanmoins, les PEG-phénol sont très peu décrits dans la littérature, les rares publications ou brevets traitant l’ajout d’un groupement phénol concernent surtout des OEG27,28 (oligoéthylène glycol) dont la manipulation, la caractérisation et la réactivité sont différentes de celles de leurs analogues polymériques. De ce fait, une mise au point pour la synthèse du PEG-phénol est nécessaire avant toute tentative de greffage sur le dendrimère. Les synthèses selon ces deux stratégies ont quasiment été menées en parallèle et la seconde option a offert des résultats plus concluants et constitue une voie de synthèse de dendrimères hydrosolubles très prometteuse.
22
Schwabacher A. W., Lane J. W., Schiesher M. W., Leigh K. M. and Johnson C. W. J. Org. Chem. 1998, 63, 1727.
23
Garanti L. and Moteni G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1133.
24
Parrisn B., Breitenkam R. B. and Emrick T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7404.
25
Menger F. M. and Zhang H. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1414.
26
Lartigue M.-L., Slany M, Caminade A.-M. and Majoral J.-P. Chem. Eur. J. 1996, 2, 1417.
27
Mandal B. K., Walsh C. J., Sooksimuang T. and Behroozi S. J. Chem. Mater. 2000, 12, 6.
28
Figure 4-4 : Schéma global de deux stratégies pour la synthèse des dendrimères-PEG : i) par la "click chemistry" ; ii) par la synthèse d’un PEG-phénol
L’obtention du MeO-PEG17-N3 passe par l’activation de la fonction hydroxyle du
MeO-PEG17-OH par un groupement mésylate. La synthèse du MeO-PEG17-Ms a été réalisée
en présence de la triéthylamine dans deux solvants différents, le THF et le dichlorométhane (cf. Figure 4-5). Le suivi réactionnel par la CCM est impossible car la polarité du PEG n’est pas dominée par les extrémités fonctionnelles. En revanche, la RMN 13C est un moyen efficace pour indiquer l’avancement de la réaction. Lorsque les signaux à 61 et 72,5 ppm (CDCl3) correspondant respectivement aux carbones en α et β du groupement hydroxyle
disparaissent au profit des deux signaux à 68,7 et 69,4 ppm (CDCl3) correspondant aux
carbones en α et β du groupement mésylate, la réaction est complète. Il est impératif de s’assurer de l’absence de l’alcool pour éviter tout problème de synthèse par la suite.
Figure 4-5 : Synthèse du PEG mésylate
Le produit peut être purifié par extraction au CH2Cl2/NaHCO3 pour donner le PEG 33
sous forme d’huile incolore avec un rendement de 76 % pour la réaction effectuée dans le dichlorométhane. L’obtention du composé 33 est également confirmée par l’apparition d’un
signal à 37 ppm (CDCl3) correspondant au méthyle du groupement mésylate qui est différent
du signal correspondant au chlorure de méthane sulfonyle (52,6 ppm, CDCl3). Pour la
réaction effectuée dans le THF, le produit n’a pas été isolé et a été utilisé pour l’étape suivante après une simple filtration pour enlever le sel formé et une évaporation.
L’obtention de l’azoture du PEG 33 correspondant se fait dans l’éthanol 95 % à reflux
avec un léger excès d’azoture de sodium (1,13 équivalents par rapport au PEG-OH du départ) (cf. Figure 4-6). La fin de la réaction est indiquée par la disparition des signaux à 3 ppm en RMN 1H et à 37 ppm en RMN 13C (CDCl3) correspondant au méthyle du groupement
mésylate. Une extraction au CH2Cl2/solution de NaCl saturée suffit pour obtenir le PEG 34
sous forme d’huile jaunâtre avec un rendement global de 89 %.
Figure 4-6 : Synthèse du PEG azoture
Parallèlement, un dendrimère-propargylamine de 1ère génération a été obtenu par le greffage direct de la propargylamine distillée à la surface du dendrimère de 1ère génération classique29. La réaction se fait dans le THF distillé en présence de la propargylamine qui sert également de base (cf. Figure 4-7). Un essai de greffage a été réalisé plus tôt en présence de la triéthylamine mais le produit obtenu avait un défaut et n’était pas stable. Un autre intérêt
29
d’utiliser la propargylamine comme base est dans la simplicité de la purification. En effet, il suffit de filtrer les sels formés et éliminer la propargylamine en excès par évaporation. Le dendrimère 35 est caractérisé en RMN 31P (CDCl3) par le signal à 9 ppm correspondant aux
phosphores du cœur triphosphazène et le signal à 68,9 ppm correspondant aux phosphores substitués de la périphérie.
Figure 4-7 : Synthèse du dendrimère-propargylamine
La réaction de cycloaddition de Huisgen entre le PEG azoture 34 et le dendrimère
alcyne 35 est catalysée par le CuI, généré in situ, à partir de CuSO4 dans un mélange de
DMF/eau (2/1, v/v) (cf. Figure 4-8). Les atomes de phosphore à la surface n’étant pas directement impliqués dans la réaction, leur déplacement chimique en RMN n’est pas significatif pour indiquer l’avancement de la réaction. La réaction est laissée sous agitation pendant 4 jours à 35°C avant d’être évaporée et extraite au dichlorométhane. La RMN 1H (CDCl3) de ce produit brut semble indiquer, par la présence d’un signal à 7,7 ppm qui
correspond au proton du cycle triazole, que la réaction a bien eu lieu. En RMN 31P, le signal correspondant aux atomes de phosphore à la périphérie se présente sous forme d’un multiplet centré sur 67,65 ppm (CDCl3), vraisemblablement à cause des longueurs différentes des
chaînes PEG que voient les atomes de phosphore. Néanmoins, faute de temps, l’optimisation de cette réaction n’a pas pu être effectuée. Par ailleurs, comparée à la voie de synthèse du dendrimère-PEG en passant par un PEG-phénol que nous allons découvrir par la suite, cette méthode paraît nettement moins rentable du fait de sa purification difficile. Mais cette expérience constitue tout de même un test préliminaire intéressant pour greffer d’autres macromolécules sur le dendrimère phosphoré par "click chemistry".
Figure 4-8 : Synthèse du dendrimère-PEG par "click chemistry"