Le mode de transmission de la PPE (41):

Les mutations dans la PPE peuvent être héritées selon un mode autosomique dominant, mode récessif, ou liée à l'X (42). L’identification et le séquençage d’haplo-types co-ségrégant avec la PPE ont conduit à la découverte d’un dimorphisme dans l’intron 3 (FECH IVS3-48C/T), dont un allèle (IVS3-48C) est responsable d’une haplo-insuffisance avec diminution de 15 à 20 % de l’activité FECH par rapport à l’autre allèle. Il est suggéré que l'épissage partiellement aberrant de pré-ARNm de la FECH par l’allèle IVS3-48C qui est un modulateur de site d'épissage(93), est responsable de la synthèse d’un ARNm tronqué et instable, favorisant une activité FECH réduite et des manifestations cliniques de la PPE(94). Ce dimorphisme est donc un déterminant essentiel de l’activité FECH, mais il n’est pas responsable d’accumulation de PPIX érythrocytaire à un taux suffisant pour déclencher une quelconque photosensibilité même quand il est présent à l’état homozygote.

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L’expression clinique nécessite normalement la Co-hérédité d'une mutation délétère FECH qui réduit nettement (en dessous d'un seuil critique) ou abolit l'activité enzymatique, en trans à un allèle hypo-morphe FECH IVS3-48C dans l'intron 3 (95), c’est-à-dire qu’il faut une succession d'un allèle muté ferrochélatase (FECH) d'un parent, et un allèle faible expression (IVS48T / C) de l'autre(80).

 Mutation du gène FECH sur un seul allèle : la grande majorité (> 90 %) des patients atteints de PPE, est porteuse d’une mutation délétère du gène FECH sur un seul allèle, associée en trans à la présence de l’allèle hypo-morphe IVS3-48C, dans ce groupe, l’activité FECH lymphocytaire est diminuée de 70 %,Cette diminution est la conséquence des effets combinés de la présence dans le gène FECH de la mutation délétère et de l’allèle hypo-morphe IVS-48C, la même mutation délétère en trans de l’allèle normal IVS3-48T est responsable d’une diminution de l’activité de52%. La fréquence du SNP IVS3-48C est très variable en fonction de la population étudiée, sa répartition géographique module la prévalence de la maladie et explique l’absence de PPE chez les sujets noirs d’Afrique de l’Ouest et sa forte présence en Asie(41) .

 Mutations du gène FECH sur les deux allèles : Les mutations du gène FECH sur les deux allèles sont des causes rares de PPE, autosomique et récessive. Actuellement, 21 patients symptomatiques appartenant à 17 familles ont été rapportés de par le monde, les activités FECH, mesurées dans les lymphocytes ou estimées à partir d’études d’expression in vitro, montrent des valeurs résiduelles de moins de 5 % jusqu’à 29 % de la normale (médiane : 9 %), Les patients atteints de cette forme récessive PPE présentent habituellement une kératodermie palmaire(80).

 Mutations somatiques acquises du gène FECH : Un petit nombre de patients a développé une PPE après l’âge de 40 ans, en association avec une myélodysplasie ou un syndrome myéloprolifératif , certains de ces patients présentent une délétion complète ou partielle du chromosome 18 dans les cellules hèmatopoïétiques, acquise lors du processus myélodysplasique et conduisant à une perte d’hétérozygotie pour le gène FECH (60, 96).

 Environ 2% à 10% des cas de PPE résultent de mutations gain de fonction dans le gène ALAS2, vu que le gène ALAS2 est situé sur le chromosome X, la PPE associée à un gain de fonction ALAS2 est hérité d'une manière dominante liée à l'X, grâce à laquelle il est connu comme Protoporphyrie liée à l'X (XLPP)(80).

3.6.1.4 La clinique :

Chez les porteurs symptomatiques des traits du PPE, l'activité de FECH est souvent 10% à 30% de la normale(93), la photosensibilité cutanée diffère de celle des autres porphyries car elle débute précocement pendant l’enfance et s’exprime tout au long de la vie des patients, mais peut dans de rares cas se manifester plus tardivement (8). Elle se caractérise par des douleurs intenses généralement décrite de degré 10 à l'échelle de la douleur (90), le temps médian pour l'apparition des douleurs après exposition au soleil, l'apparition des signes : œdèmes, érythème, rougeurs, prurit ; et la résolution des symptômes était de 20 min, 6 h et 3 jours, respectivement(97), la plupart des patients sont capables de tolérer moins de 30 minutes d'exposition au soleil, ou parfois survenant à une source de lumière artificielle, des douleurs à type de brûlures parfois très intenses peuvent durées quelques jours(91), non calmées par les analgésiques morphiniques, atténuées par l’application d’eau froide(92) surviennent, la sensation de brûlure se produit avant toute modification visible de la peau dans 95% des cas(97) ,accompagnée très rapidement sur les aires exposées cutanées par un érythème œdémateux puis certaines lésions deviennent purpuriques ou vésiculo-bulleuses chez 10 % des patients suite à des lésions endothéliales, ce qui conduit à une augmentation de liquide du tissu cutané ; la chéilite, l’atteinte de l’arête nasale et du bord de l’hélix sont très classiques. L’évolution des lésions est variable, pouvant aller le plus souvent de la régression rapide sans cicatrice, au passage à des lésions sclèrodermiforme autour des lèvres et un épaississement persistant de la peau avec des plis cutanés profonds(41), ou laisser une cicatrisation analogue à une cire sur le nez, les joues et les dos des mains(58). La gravité des changements de la peau est en corrélation avec la durée de l'exposition au soleil, et plus de la moitié des patients décrivent une exacerbation des symptômes avec le vent(97). Une altération de l’état général,

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Figure 21 : les Manifestations cliniques de la protoporphyrie érythropoïétique PPE A-érosions linéaires du pont nasal latéral et la lèvre inférieure(34) B-Érosions croûteuse sur

l'hélice gauche(34) C-œdème des membres supérieurs et érythème(90) D-Lésions érosives des parties découvertes au cours d’une PPE(85) E- papules et plaques lisses

de forme variable sur le dos de mains(98).

A B C

La PPE se complique parfois (< 2 %) d’un retentissement fonctionnel hépatique sévère ces complications hépatiques sont de plusieurs types (42, 55) :

• lithiase biliaire : la protoporphyrine peut se cristalliser dans les voies biliaires, donnant des lithiases, et des crises de coliques hépatiques survenant dès l’enfance ;

• maladie hépatique modérée : élévation des transaminases, des phosphatases alcalines et des gamma-GT. Des biopsies hépatiques ont montré dans certaines observations des dépôts de protoporphyrines et une fibrose modérée, une atteinte hépatique biologique cholestatique est observée chez 10 à 20 % des patients présentant une PPE.

• détérioration du foie avec évolution vers une cirrhose fatale en l’absence de transplantation. Les complications hépatiques apparaissent plus fréquemment dans la forme de PPE autosomique récessive due à une double mutation de FECH et dans la PPDLX(92), elles sont causées par l’accumulation de PPIX dans les hépatocytes et les canalicules biliaires, entraînant des atteintes cellulaires, une cholestase, une cytolyse et rétention ultérieure de PPIX.

3.6.1.5 L’histopathologie :

La microscopie optique de la peau gravement touchée montre un derme intense par un infiltrat de cellules inflammatoires péri-vasculaires principalement neutrophiles, la peau affectée de façon chronique contient un matériau amorphe de type hyalin déposé dans et autour des parois capillaires dermiques supérieures et tout au long du derme supérieur, ces dépôts sont PAS-positifs et ne peuvent pas être digéré par la diastase, ce qui indique que ce sont des polysaccharides(99), un matériau granulaire fin apparaît à la membrane basale et dans le derme superficiel, l’ immunofluorescence directe montre principalement les IgG, ainsi que

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L’Examen histologique de la peau après exposition au soleil chez les patients atteints de PPE révèle la présence d'une réaction inflammatoire autour des capillaires cutanés, avec infiltration inflammatoire, une réaction de réparation s'ensuit avec synthèse de collagène, ce processus est produit à plusieurs reprises et se manifeste histologiquement par un dépôt PAS-positif autour des vaisseaux sanguins de la peau qui sur l’autre part, montre la réduplication des membranes basales capillaires(92).

3.6.1.6 Le diagnostic :

Parce que la PPIX est strictement lipophile, il n’existe pas d’augmentation de l’excrétion de porphyrine urinaire sauf en cas de cholestase et d’hépatopathie où on trouve une augmentation de coproporphyrine isomère I. Le diagnostic est basé sur la détection d’une augmentation massive des taux de PPIX libre dans les érythrocytes par chromatographie liquide haute performance ou chromatographie sur couche mince(99) , des taux élevés de protoporphyrines sont aussi présents dans les selles (59), les cellules érythropoïétiques montrent une fluorescence rouge lors de l’examen au microscope avec une émission de fluorescence à 629 nm(55); alors que la mesure de la fluorescence plasmatique des porphyrines retrouve un pic pathognomonique à 634 nm chez les patients symptomatiques, et les globules rouges sont fluorescents sous la lumière de Wood(92). L’activité enzymatique FECH, mesurée dans des cellules nucléées, est réduite de 10 à 35 % des valeurs normales chez les patients symptomatiques et d’environ 50 % chez les porteurs asymptomatiques. La recherche de mutations du gène FECH et de l’allèle hypo-morphe IVS3-48C/T permet de dépister les membres de la famille asymptomatiques et de définir le mode de transmission intrafamilial(100); Dans la PPE, la protoporphyrine érythrocytaire est toujours sans liaison au zinc et liée à l’hémoglobine.

Le diagnostic de la PPE est généralement retardé, avec un temps de latence moyenne de 10 - 20 ans après l'apparition des symptômes, dans un cas avec plus de 50 ans(101).