Les Facteurs de risque (55):

La plupart des porteurs de l'uroporphyrinogène décarboxylase mutante ne sont pas cliniquement évidents, sauf en présence de facteurs précipitants( tableau2), les mêmes facteurs contribuent soit à une inactivation partielle de l’UROD hépatique dans la sPC ou une inactivation majorée de l’UROD hépatique dans la fPC (8) .

 L’alcool : est un facteur exogène constaté chez 30 à 90 % des patients, mais la PCT n’est pas une complication classique de l’alcoolisme, seuls 2 % des alcooliques ayant une cirrhose ont une PCT. L’alcool augmente l’absorption du fer, libère le fer de sa protéine de liaison, stimule l’ALA-S et inhibe l’UROD. En outre, l'alcool stimule la production des radicaux libres et induit des formes de cytochrome p450 connus pour générer des espèces réactives de l'oxygène, les radicaux libres provoquent des changements oxydatifs à Uroporphyrinogène, qui inhibe l’UROD, contribuant ainsi au PCT (34).

 Les hormones : la PCT peut se révéler pendant la grossesse, s’aggraver pendant le premier trimestre de la grossesse, et s’améliorer après la délivrance. Les œstrogènes augmentent le stockage du fer et la progestérone induit l’activité de l’ALA-S. La contraception orale œstro-progestative peut induire une PCT.

 Le Fer et l’hémochromatose : Le fer génère un mécanisme oxydatif fer-dépendant, catalyse la formation des ROS et augmente l’oxydation d’Uroporphyrinogène (UPg) en uroporphyrine (UPn) qui ne peut pas réintégrer le cycle de la biosynthèse de l’hème. Le fer peut induire la formation de produits non porphyriniques provenant de l’oxydation de l’UPg et inhibant l’UROD. Les allèles C282Y et H63D du gène HFE (High Fe, responsable de l’hémochromatose), dans différentes combinaisons génotypiques, sont associés à une augmentation du risque de PC de 3 à 48 par rapport au génotype sauvage, les mutations HFE provoquent une augmentation de l'absorption du fer, conduisant à favoriser son accumulation et une baisse de l'activité d’UROD(69). L’excès martial, l’hémochromatose et la mutation du gène HFE sont associés à une augmentation de l’incidence de la PCT, La mutation H63D agit de façon synergique avec le virus de l’hépatite C pour causer la PCT alors que la mutation C282Y prédispose à la PCT de façon indépendante. Des polymorphismes des gènesTFRC1 et CYP1A2 pourraient conférer un risque plus élevé de PC. Il a été proposé que l’inactivation hépatique de l’UROD dans la PC soit médié par l’uroporphométhène, un inhibiteur compétitif de l’UROD résultant de l’oxydation partielle de l’uroporphyrinogène par CYP1A2 par un mécanisme d’oxydation dépendant du fer. Les niveaux d’hepcidine l’hormone qui fonctionne pour éviter la surcharge en fer, sont souvent élevés chez les patients avec PCT, l'incidence de l’hyperhepcidinemie est particulièrement augmentée chez les patients

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aggrave le VHC avec une influence synergique sur la PCT. Le VHC interviendrait soit indirectement comme les autres facteurs déclenchant, soit directement en diminuant l’activité de l’UROD dans le foie, soit par mécanisme immunitaire (68). Le virus est responsable d’une augmentation des ERO ; il peut réduire par l’agression de l’hépatocyte le taux d’UROD, altérer le cytochrome P450, et augmenter la production d’inhibiteurs de l’UROD.

 Infection VIH : l’infection VIH est associée à des altérations des porphyrines et des hépatocytes, avec une augmentation du taux d’estrogènes, ces différents facteurs prédisposent à la PCT, Il peut en résulter des dommages à la fonction hépatique, ce qui empêche le métabolisme de la porphyrine normale ou de la réduction du système cytochrome oxydase dépendant de la fonction P-450 qui modifie le métabolisme de la porphyrine(69), le virus entraîne en cas d’infection concomitante avec le VHC une augmentation de la charge virale VHC ce qui augmente le risque de PCT.

 Cytochrome P450 : les enzymes du cytochrome P450 métabolisent l’alcool, les médicaments, les hormones et d’autres produits associés aux PCT, dont l’oxydation de l’uroporphyrinogène qui épuise le substrat d’UROD (34). De plus, les CYP1A2 p450 et les ERO favorisent la conversion d’UPg en uroporphométhène, inhibiteur compétitif de l’UROD dans les hépatocytes.

 Médicaments et produits chimiques : des symptômes identiques à ceux de la PCT ont été rapportés après exposition à l’hexa-chlorobenzène un pesticide qui a provoqué une épidémie de porphyrie en Turquie(65), ce dernier activé par le cytochrome P450, inhibe l’UROD. La Griséofulvine, sulfonamide, barbituriques, statines et hydantoïnes sont des médicaments pouvant être associés à l’apparition d’une PCT. Il a été rapporté récemment la survenue d’une PCT chez un enfant de 8 ans sous chimiothérapie pour une leucémie lymphoblastique, la première fois en 2010, l'olmésartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II utilisé pour traiter l'hypertension, a provoqué une inefficacité acquise d’UROD(69), les personnes touchées ont augmenté les porphyrines urinaires, lorsque l'olmésartan est arrêté, les symptômes du PCT disparus.

 L’hémodialyse : chez les patients porteurs d’insuffisance rénale chronique(IRC) l’hémodialyse pourrait prédisposer à la PC(50) , Récemment, cette pathologie a été rapportée chez des patients hémodialysés avec une prévalence de 1,2 à 18 %(77). L’IRC peut provoquer la diminution de la production d’érythropoïétine et la «downregulation » de l’érythropoïèse, contribuant à l’apparition d’une PCT en augmentant la concentration tissulaire de fer. Le traitement par l’érythropoïétine améliore la PCT dans ces cas ; mais dans l’insuffisance rénale chronique et les atteintes hépatiques terminales il est possible de retrouver des vésicules proches de celles de la PC et souvent qualifiées de « pseudo-porphyriques »(8), Chez les patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse et an-uriques, la PCT est secondaire à l’insuffisance d’élimination de complexes porphyrine–protéines peu dialysables(68).

 l’hépato-carcinome : peut être associé à une PCT avec disparition de celle-ci lors du traitement du carcinome.

 25 % des patients ayant une PCT ont un diabète.

Facteurs acquis Facteurs génétiques

-les maladies du foie -les œstrogènes -l’alcool

-l’hexa chlorobenzène

-l’hépatite C et l’infection VIH

+UROD mutation +HFE mutation

+D519G-polymorphysme des GNPAT-gène (Glycérol phosphate-O-Acyltrans-

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3.5.1.5 Le diagnostic (8, 55, 59, 72) :

Pour le diagnostic d’une porphyrie les procédures diagnostic associent :

 Une anamnèse : en particulier des antécédents familiaux

 L’examen clinique

 Dosages biochimiques : le spectre de fluorescence du plasma est le meilleur test initial pour le diagnostic des porphyries cutanées (PC), il permet de différencier les PV des PC, les profils d’excrétion des porphyrines urinaires, fécales et le taux dans le plasma sont aussi utiles : dans les urines, il y a une forte excrétion d’uroporphyrines avec augmentation du ratio uroporphyrine I / III(34) ,la 7carboxy-porphyrines, et les coproporphyrines urinaires sont aussi élevées, l'urine doit être protégé de la lumière pour garantir des résultats précis, pour les selles: l’iso-coproporphyrine qui augmente, les profils d’excrétion redeviennent normaux après une rémission prolongée ; dans le plasma on note une augmentation d’uroporphyrines.

Le dosage enzymatique érythrocytaire de l'UROD, permet de reconnaitre le type II, qui a une activité de 50% alors qu’elle est normale dans le type I. L’histologie cutanée a surtout pour intérêt d'éliminer les autres causes de dermatose bulleuse sous-épidermique. L’étude génétique peut-être réalisée pour la PCT de type II .À ce jour, plus de 109 mutations de l’UROD ont été identifiées.

D’autre évaluations peuvent être ajouté qui comprennent la ferritine sérique et, si elle est élevée, l'analyse du gène de l’hémochromatose. La recherche d'une infection par le virus de l'hépatite B ou C, et d'une infection VIH sont recommandées.