Mod`eles microscopiques : agent Cellule et agent Mol´ ecule

Les travaux de Pascal Ballet [Ballet, 2000] ont cherch´e `a exploiter l’analogie entre l’agent informatique et la cellule biologique. Ainsi, par similarit´e avec une cellule, un agent est dot´e d’un ensemble de r´ecepteurs `a sa surface. Un agent a ´egalement un comportement interne ´eventuellement assez complexe. Les agents sont soumis aux r`egles de l’environnement. Ces r`egles consistent `a soumettre les agents, via leurs r´ecepteurs, `a l’influence des autres agents. Ces influences sont la cause de leurs mouvements de translation et de rotation. Lors des d´eplacements, des liaisons entre agents peuvent survenir. En fonction des stimuli re¸cus grˆace `

a leurs r´ecepteurs, les agents modifient leurs comportements et leurs ´etats internes. Quand un agent Cellule est activ´e, il peut augmenter son nombre de r´ecepteurs et inversement lorsqu’il est d´esactiv´e, un certain nombre de ses r´ecepteurs sont ´elimin´es par endocytose.

Les stimuli re¸cus grˆace aux r´ecepteurs correspondent, soit `a la liaison avec les r´ecepteurs d’autres agents Cellule soit, `a la liaison avec des mol´ecules. Lors de la mod´elisation d’une population de mol´ecules, il est souvent impossible, pour des raisons de temps de simulation, d’associer une seule mol´ecule `a un agent. Afin de r´esoudre ce probl`eme, un agent mol´ecule repr´esente un ensemble plus ou moins grand de mol´ecules. De mˆeme, un agent Cellule peut ˆetre le repr´esentant d’un certain nombre de cellules. Il est ainsi possible de passer de grandeurs quantitatives de simulation `a des grandeurs quantitatives plus proches de la r´ealit´e.

Les liaisons entre agents peuvent aboutir `a la formation de complexes. Un complexe, est lui-mˆeme un agent compos´e d’autres agents. Il est dot´e d’une masse et d’un centre de

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http ://www.rpi.edu/ 11

http ://www.bioanim.com/CellTissueHumanBody6/index.html 12

Un CAVE est un environnement d’immersion 3D pour un utilisateur. En g´en´eral, c’est un cube dont certaines faces sont des ´ecrans (parfois les six).

101100 101100

+ =

Fig. 3.4: Cr´eation d’un agent Cellule vide (d’apr`es [Ballet, 2000]).

Algorithmes, graphes d’influence flous, équations différentielles, fonctions, systèmes multi−agents,.... dt dN = aN + bI 101100 Agent−cellule vide 101100 Comportement

+

=

Fig. 3.5:Cr´eation d’un agent Cellule complet (d’apr`es [Ballet, 2000]).

gravit´e. La masse du complexe est la somme des masses des agents qui le composent. Au sein du complexe, chaque agent conserve son ind´ependance comportementale, mais est soumis aux lois physiques impos´ees par le collectif. Cela signifie donc qu’un agent compos´e est une seule et mˆeme entit´e au vu des lois physiques de l’environnement.

3.4.2.1 Construction d’un agent Cellule

La construction d’un agent Cellule d´ebute par le choix d’une forme repr´esentant la mem-brane cellulaire. Celles retenues, les plus simples et les plus naturelles, sont le cercle en 2D et la sph`ere en 3D. D’autres formes sont ´egalement possibles mais plus complexes `a g´erer comme, par exemple, les ellipses ou les ovo¨ıdes. Ensuite, des r´ecepteurs choisis dans une biblioth`eque sont plac´es autour de la forme-membrane (voir la figure 3.4). Ils peuvent ˆetre uniform´ement r´epartis `a la surface de la cellule ou ˆetre dans des positions d´etermin´ees par leur position angulaire et leur distance par rapport au centre de l’agent. Cette disposition est importante dans la mesure o`u, en r´ealit´e, deux r´ecepteurs proches `a la surface d’une cellule peuvent interagir. Ainsi, les ph´enom`enes d’auto-interaction entre r´ecepteurs sont mod´elisables.

La troisi`eme ´etape de la construction consiste `a inclure les comportements internes. Ces comportements sont d´ecrits par des algorithmes, des ´equations diff´erentielles, des fonctions math´ematiques, des syst`emes multi-agents ou tout autre formalisme permettant de d´ecrire des comportements (voir la figure 3.5).

Le projet In Virtuo : Quels mod`eles ? 101100 Comportement prédéfinis Comportements Mitose Apoptose Expression de récepteurs Internalisation de récepteurs Création d’agents−molécules

...

Fig. 3.6:Comportements de base pr´ed´efinis (d’apr`es [Ballet, 2000]).

3.4.2.2 Comportement d’un agent Cellule

Le choix entre algorithmes, graphes d’influence flous, ´equations diff´erentielles, fonctions, syst`emes multi-agents ou d’autres types de formalisme d´epend de la nature de chaque probl`eme au sein de la cellule, des connaissances acquises sur le probl`eme ainsi que de l’habitude du mod´elisateur `a manipuler l’un des outils plutˆot qu’un autre.

Concernant les algorithmes, le mod`ele inclut un certain nombre de comportements pr´e-d´efinis. Par exemple, un agent a la possibilit´e de produire des r´ecepteurs `a sa surface (pour devenir sensible `a un type de mol´ecule), d’internaliser ses r´ecepteurs lors de liaisons avec des mol´ecules, de se diviser (mitose), de cr´eer de nouveaux agents Mol´ecule(agent Interleukine, Interf´eron,...) ou de se d´etruire (apoptose). D’autres comportements sp´ecifiques sont int´e-grables afin d’am´eliorer et d’affiner le mod`ele (voir la figure 3.6).

Rappelons que pendant la simulation, des agents peuvent se regrouper, formant alors un agent compos´e. Un tel agent est consid´er´e par l’environnement comme une seule et mˆeme entit´e pour ses d´eplacements, mais reste une mosa¨ıque de comportements individuels. Un agent compos´e peut se fractionner ou fusionner avec un autre agent compos´e. Cela survient lors de cr´eation ou de destruction de liaisons.

3.4.2.3 Interactions entre agents Cellule, agents Mol´ecule

Les interactions entre agents se font donc `a travers les r´ecepteurs des agents. Les liaisons entre r´ecepteurs ne sont pas d´efinitives, elles peuvent se d´efaire dans trois cas. Premi`erement, lorsqu’une des cellules d’un complexe meurt, les diff´erents r´ecepteurs sont lib´er´es et sont donc `

a nouveau capables de se lier `a d’autres r´ecepteurs. Le second cas survient lorsque la dur´ee de la liaison atteint une valeur d´etermin´ee. En effet, les liaisons mol´eculaires sont temporaires : leur dur´ee est mesur´ee en demies-dur´ees de vie. C’est-`a-dire que pour un ensemble de liaisons de mˆeme type, au bout de la demie-dur´ee de vie, la moiti´e des liaisons intermol´eculaires est d´etruite. Le dernier cas correspond `a la liaison entre un agent Cellule et un agent mol´ecule. L’agent Cellule internalise alors l’entit´e repr´esentant la mol´ecule. L’internalisation ´elimine la mol´ecule au sein de la cellule apr`es que celle-ci ait ´emis un signal.

Les forces d’attraction entre les agents prennent en compte la taille et la masse des objets (cellules, mol´ecules) ainsi que l’affinit´e entre les r´ecepteurs [Oprea and Forrest, 1998]. Notons que dans le cas de complexes, les forces totales d’attraction doivent ˆetre calcul´ees. Ainsi, `a partir de ces forces d’attraction, les agents se d´eplacent alors en translation et en rotation.

3.4.2.4 Int´erˆet et utilisation des agents Cellule

L’utilisation des agents Cellule nous semble appropri´ee dans essentiellement deux cas. Tout d’abord, lorsqu’on cherche `a mod´eliser un ph´enom`ene o`u les cellules impliqu´ees sont re-lativement bien connues dans leurs comportements de base et dans leurs interactions. Ensuite, comme nous venons de le voir dans l’exemple pr´ec´edent, cette approche peut ˆetre int´eressante lorsqu’on cherche `a mod´eliser l’int´erieur d’une cellule et que l’on veut comprendre l’impact d’une mod´elisation intra-cellulaire sur un ensemble de cellules.

Cette approche a ´et´e utilis´ee dans plusieurs domaines. Citons, notamment, les domaines de l’immunologie avec l’´etude de l’apoptose, de l’h´ematologie avec la mod´elisation de la coagulation du sang ou de la canc´erologie avec la mod´elisation de voies d’activation de la cellule. Il se trouve n´eanmoins que quelques limites en terme de puissances de calcul se sont pos´ees avec cette m´ethode. En effet les niveaux de granularit´e choisis pour repr´esenter les mol´ecules ont conduit `a d´evelopper l’id´ee d’agents R´eaction.