Les mastocytes

6.4.1 Description

Les mastocytes ont un rˆole central dans la r´eaction allergique. Ce sont eux qui produisent et lib`erent l’histamine qui est (( la )) mol´ecule de l’allergie. Leurs mod`eles num´eriques occupent donc une place importante dans l’application.

Les mastocytes sont des cellules de forme arrondie, et d’un diam`etre d’environ 10 µm [Vervloet and Magnan, 2003]. Ils poss`edent une longue dur´ee de vie et une faible capacit´e mitotique. Ce type cellulaire peut ˆetre divis´e en deux sous-classes : les MCt qui produisent de la tryptase, et les MCtc (qui eux synth´etisent tryptase et chymase). Dans la peau, on retrouve principalement des mastocytes de sous type MCtc [Vervloet and Magnan, 2003]. La partie du derme la plus riche en mastocytes est la zone la plus superficielle du derme (celle que nous mod´elisons), `a la limite avec l’´epiderme (´epiderme o`u on ne trouve pas de mastocytes en conditions normales), et plus pr´ecis´ement `a proximit´e des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses [Church and Clough, 1999].

La densit´e de mastocytes dans la peau varie selon l’ˆage, le sexe ou la r´egion de la peau. Les chiffres pr´esent´es dans la litt´erature sont tr`es variables : on trouve des concentrations allant de 7 ∗ 103 mastocytes par mm3 `a 46 cellules par mm3 [Church and Clough, 1999]. D’autres sources parlent de 40 `a 60 mastocytes par mm2[Akimoto et al., 1998] de peau, ou 11 par mm2 [Toyoda et al., 2000].

En plus de son rˆole de d´eclencheur par lib´eration d’histamine, le mastocyte joue aussi le rˆole de cellule pr´esentatrice d’Ag (peptide antig´enique associ´e `a une mol´ecule du CMH de classe II). Lors de l’urticaire, le nombre de mastocytes est multipli´e par 2,4.

Dans notre application, le mod`ele num´erique du mastocyte est une organisation Mastocyte qui d´erive de la classe Cell. Sa structure est compos´ee de 22 esp`eces chimiques (voir fi-chier SBML en annexe A) et d’un corps. Elle est ´egalement compos´ee d’instances de classes d´eriv´ees de Phenomenon : 2 ph´enom`enes permettant la visualisation de l’´etat de la cellule et 16 ph´enom`enes de type ReactionPhenomenon permettant la cr´eation des r´eactions chimiques 1Nous pensons ici `a l’influence de l’´ecoulement du plasma dans les tissus qui peut produire une pression sur la membrane et ainsi modifier la forme de la membrane.

2Nous utilisons ici beaucoup le conditionnel pour montrer ce qu’il est techniquement possible de r´ealiser avec notre outil. En g´en´eral, c’est le manque d’information biologique pertinente qui a conduit `a la non mod´elisation de tel ou tel aspect.

Les mastocytes 1 1 ¹ 1 1 1

Cell

Body3D

Mast

BodyMast

Fig. 6.6:Le corps de l’organisation Mastocyte.

qui r´egissent la dynamique de la cellule (ces derniers sont bien sˆur g´en´er´es automatiquement par l’interpr´eteur SBML).

Le corps des mastocytes est assez simple. La forme sph´erique constitue en effet une approximation raisonnable de la cellule. Il est alors form´e de deux sph`eres, la plus petite repr´esente le noyau cellulaire (artefact esth´etique), et l’autre la forme globale de la cellule. Ces formes 3D sont r´eparties al´eatoirement dans l’espace du derme, c’est-`a-dire dans toute la zone sous la membrane basale. Le diagramme de la figure 6.6 repr´esente la classe Mast.

6.4.2 Relargage d’histamine et estimation de param`etres

Le relargage d’histamine par le mastocyte est la r´eaction la mieux connue du mod`ele. Deux produits pr´esents dans le milieu (la substance P et l’allerg`ene) vont permettre le relargage d’histamine. Il y a donc deux voies d’activation du mastocyte `a mod´eliser.

Bien que la recherche bibliographique ait apport´e de nombreuses informations, certaines, pourtant indispensables `a l’´etablissement du mod`ele manquent. Il est donc apparu n´ecessaire d’estimer ces donn´ees. Pour cela, nous avons dˆu nous appuyer sur des r´esultats partiels, exp´erimentaux, obtenus dans la litt´erature, et les compl´eter pour les rendre utilisables.

Dans cette d´emarche, l’utilisation de la norme SBML se r´ev`ele tr`es utile. L’id´ee est d’uti-liser un logiciel tel CellDesigner (voir section 2.4.2) pour cr´eer graphiquement un mod`ele chi-mique des voies qui nous int´eressent. Ainsi, en fonction des r´esultats exp´erimentaux trouv´es dans la litt´erature, le biologiste peut imaginer une cascade reproduisant la dynamique qui l’int´eresse. La figure 6.7 montre les deux cascades produites. `A l’aide du module de simulation de CellDesigner, il est possible de simuler le comportement d’une cascade avec des conditions initiales bien pr´ecises. Lorsque le comportement du mod`ele est satisfaisant, il est alors possible de r´ecup´erer le fichier SBML g´en´er´e et de l’interpr´eter pour l’ajouter dans notre application multi-mod`eles. Les ph´enom`enes d´ecrits sont alors coupl´es avec le reste de la simulation.

Nous pouvons faire une remarque quant `a la validit´e du mod`ele ´etabli. Les mod`eles de r´eactions internes `a la cellule ont ´et´e imagin´es dans le respect des donn´ees partielles de la litt´erature et grˆace `a l’expertise du biologiste mod´elisateur. Ces donn´ees correspondent en g´en´eral aux relev´es de la concentration d’histamine en fonction du temps pour un stimulus donn´e. La premi`ere hypoth`ese est que le comportement global d’une population de n cellules correspond `a n fois le comportement identique d’un individu. La deuxi`eme hypoth`ese est que

Allergène FcERI − 3 4 Recepteur NK − Substance P FcERI Substance P

3 − Synthèse de l’activateur4 − Synthèse de l’inhibiteur 2 MAST MILIEU INHIBITEUR H ACTIVATEUR H 3 ⁴ 1 NK

1 − Fixation de l’allèrgene par le 2 − Fixation de la Substance P à son récepteur NK HISTAMINE − MILIEU INHIBITEUR SP HISTAMINE ACTIVATEUR SP Allergène Récepteur Récepteur FcERI

Fig. 6.7:Les deux voies principales d’activation du mastocyte.

la diff´erence entre les conditions du mod`ele exp´erimental in vitro et celle du mod`ele in virtuo n’invalide pas l’utilisation des r´esultats du premier pour la construction du second. Cette m´ethode n’est donc pas la panac´ee mais demeure la seule `a notre disposition. En effet, n’ayant acc`es qu’aux donn´ees d´ej`a existantes, nous devons nous fier `a l’exp´erience du biologiste qui (( imagine )) des mod`eles r´ealistes de chaˆınes de r´eactions m´etaboliques se produisant dans la cellule. Ensuite, c’est l’exp´erience in virtuo qui permet de faire l’exp´erience de ces mod`eles pour les affiner, les valider ou ´eventuellement les invalider.

6.4.3 Visualisation

Afin de visualiser les diff´erents ´etats d’activations du mastocyte, des interactions sp´ecifi-ques ont ´et´e cr´e´ees : MastColorModification et MastColorModificationBySP. La premi`ere intervient sur l’activation du mastocyte par l’allerg`ene dans le milieu, et la seconde est li´ee `

a l’activation due `a la fixation d’un neuropeptide appel´e substance P sur les r´ecepteurs du mastocyte. Lorsque le seuil d’activation est atteint, elle va entraˆıner la modification de la couleur du mastocyte, qui va passer du bleu au rouge pour l’interaction avec l’allerg`ene, et vers le vert pour celle prenant en compte la substance P (voir figure 6.8).

Pour respecter la philosophie du mod`ele g´en´erique, l’interaction n’est pas directement instanci´ee par le mod´elisateur, mais une classe ph´enom`ene est cr´ee pour chaque type d’in-teractions. Ainsi les interactions qui modifient la couleur seront cr´e´es automatiquement s’il y a lieu. Ces ph´enom`enes ne sont que de simple artefacts de visualisation mais sont toutefois impl´ement´es comme le reste du mod`ele, ce qui garantit l’homog´en´eit´e du code.

Capillaire sanguin

Fig. 6.8:Repr´esentation 3D des diff´erents ´etats des mastocytes.