Chapitre 5. Simulations
1. Exploration numérique du modèle individu-centré
1.5. Modèle complet
Nous présentons ici brièvement des simulations du modèle complet de crypte décrit au chapitre 3. Un travail de calibration du modèle reste à faire, notamment sur les équa-tions de réaction-diffusion et de ce fait les données de concentration des métabolites sont données en unités arbitraires. Par rapport à la partie précédente, nous modélisons la pré-sence de deux espèces chimiques diffusant dans la lumière de la crypte : le dioxygène et le butyrate. Les cellules à mucus et les entérocytes dégradent le butyrate et le dioxygène pour leur métabolisme selon la réaction : 1 butyrate + 4 O2 → énergie (l’énergie produite n’étant pas modélisée : la réaction modélisée dégrade du butyrate et de l’oxygène mais ne
produit rien). Le butyrate agit de plus sur l’activité des cellules indifférenciées : il inhibe la prolifération des cellules souches et stimule la différenciation des cellules progénitrices en cellules à mucus et en entérocytes. Nous comparons deux situations. L’une en l’ab-sence de butyrate : la concentration initiale de butyrate est nulle et il n’y a pas de flux de butyrate aux bords du domaine. Dans l’autre, on impose une condition de Dirichlet cbut(t, zmax) = 20 ua au sommet de la crypte. A la base de la crypte, on impose une condition de Neumann homogène. Dans les deux cas, on impose pour le dioxygène à la base de la crypte cO2(t, 0) = 20 ua et au sommet cO2(t, zmax) = 0 ua. La condition initiale pour la population de cellules est construite de la même manière que dans la partie pré-cédente. La concentration initiale de butyrate est nulle dans la situation sans butyrate, et est un gradient linéaire entre 0 et zmax dans la situation avec butyrate. Dans les deux cas, la concentration de dioxygène est un gradient linéaire décroissant entre 0 et zmax. On simule sur une durée de 100 h qui est une durée pour laquelle on observe une réponse de l’épithélium lorsqu’il est mis en contact avec des micro-organismes producteurs de butyrate.
(a) (b)
Figure 14. Evolution des concentrations de butyrate (gauche) et d’O2 (droite) dans la crypte. Exemple d’une simulation.
La figure 14 montre l’évolution des concentrations de butyrate et de dioxygène, dans la situation où la concentration en butyrate n’est pas nulle. On voit que le gradient de butyrate est conservé au cours de la simulation ce qui traduit sa consommation par les cellules différenciées (ce terme de réaction contrebalançant le terme de diffusion qui tend à homogénéiser les concentrations). La concentration de dioxygène atteint également rapidement un état stationnaire avec un profil de concentration inverse. Qualitativement, les profils des concentrations correspondent à la situation in vivo.
Dans la figure 15, on voit qu’en présence de butyrate, les niveaux de population de cellules progénitrices (pc, courbes rouges) se stabilisent rapidement, alors que cette population atteint des valeurs deux fois plus importante lorsque le butyrate est déplété. De même, alors que les populations de cellules différenciées (entérocytes, ent, courbes vertes, et cellules gobelets, gc, courbes violettes) diminuent continuellement en l’absence de butyrate, l’apport de ce métabolite bactérien stabilise les populations autour de leurs valeurs initiales (distributions observées in vivo) : la part des cellules différenciées dans la population totale est ainsi plus importante en présence de butyrate. Ceci indique, en accord avec nos hypothèses de modélisation, que la régulation par le butyrate de la
(a) (b)
Figure 15. Evolution des tailles de population en absence (gauche) ou présence (droite) de butyrate dans la crypte. Exemple d’une simulation.
différenciation des cellules progénitrices en entérocytes et cellule à gobelet est importante pour stimuler l’activité de l’épithélium et maintenir la distribution des populations.
La figure 16 montre la répartition spatiale des différents types cellulaires au temps final pour les mêmes simulations que la figure 15. On retrouve les différences de taille de population évoquées précédemment. De plus, on constate une répartition spatiale des types cellulaires différente dans le modèle complet avec butyrate. La niche des cellules souches est très légèrement impactée par la présence de butyrate : bien que le modèle inclut une répression de la prolifération des cellules souches par le butyrate, la consom-mation du butyrate par les cellules situées plus haut dans la crypte permet de conserver des niveaux de butyrate très bas autour de z = 0 où les cellules souches sont localisées (cf 14), rendant inopérant la régulation. Par contre, la régulation de la différenciation par le butyrate impacte fortement la répartition des cellules progénitrices, des entérocytes et des cellules à gobelet : les cellules progénitrices sont moins nombreuses et localisées plus bas dans la crypte en présence de butyrate, alors que les cellules différenciées sont prépondérantes autour de z = 60µm (contre z = 90µm en présence de butyrate). La ré-partition obtenue en présence du butyrate bactérien correspond à ce qui est attendu dans une crypte à l’homéostasie. Bien que ces simulations ne soient pas encore réalistes d’un point de vue quantitatif, on arrive à reproduire qualitativement l’organisation spatiale de la crypte pour le scénario testé.
Dans ce modèle, le taux de différenciation des cellules progénitrices est régulé par l’espace et par la concentration en butyrate (équations (36-37) p.66), le taux étant un produit de deux fonctions de Hill, chacune en l’une de ces variables. Cela correspond à une situation où l’espace et le butyrate agissent sur la même voie de régulation. Il serait peut-être plus pertinent d’utiliser la somme de ces deux fonctions de Hill pour modéliser des phénomènes de régulation indépendants.
Figure 16. Répartition spatiale des différents types cellulaires en présence ou absence de butyrate. t = 100 h. Exemple d’une simulation.