Modèle avec angiogenèse simplifié

1 2 3 ^M y = γ_p(M ) y = γ_d(M ) y = γ_p(M ) − γ_d(M )

Figure 2.2 – Tracé des fonctions γp, γ_d ainsi que le taux d’évolution de la densité γ_p− γ_d avec γ₀ = 1,5, γ₁ = 1, M_th = 2 et K = 1,5.

Pour décrire l’évolution de la vascularisation autour de la tumeur, on consi-dère tout d’abord que la néovascularisation provient du tissu sain et suit le gradient d’agent angiogénique (transport). D’autre part la tumeur dégrade une partie de cette vascularisation.

∂M

∂t ⁼ −ηT M

| {z }

destruction par la tumeur

+ C₀S(1 − M )

| {z }

production par le tissu sain

+ ∇ · (M ∇ξ)

| {z }

transport

.

Pour une modélisation plus poussée du phénomène d’angiogenèse, on pourra se référer à l’article [23].

2.1.2 Modèle avec angiogenèse simplifié

Au paragraphe précédent, nous avons vu une hiérarchie de quelques modèles spatiaux allant du plus simple à un modèle assez complexe. Étant donnée notre problématique, le modèle retenu doit être pertinent biologiquement et tenir compte des phénomènes clés de la croissance tumorale tout en restant suffisamment simple pour être calibré (peu de paramètres, faible complexité en terme de calcul). Pour cela, nous sommes partis du dernier modèle présenté, et avons simplifié légèrement le modèle d’angiogenèse. Le modèle obtenu est présenté ci-dessous.

Dynamique cellulaire et conservation de la masse : On utilise les mêmes notations que précédemment. L’équation sur la densité de cellules

tu-morales T est donnée par (2.1).

∂T

∂t ^{+ ∇ · (vT ) = (γp}− γ_d)T, (2.1) où v est la vitesse de transport. Les coefficients pour la prolifération et la mort par hypoxie (manque de nutriments), γp et γd, sont donnés par les mêmes équations (2.2) et (2.3) que dans le modèle précédent.

γp(M ) = γ₀^{1 + tanh(K(M − Mth))}

2 ^{, (2.2)}

γd(M ) = γ₁^{1 − tanh(K(M − Mth))}

2 ^{. (2.3)}

En plus des cellules cancéreuses, on tient aussi compte du tissu sain dont la densité est notée S. On considère donc que les cellules saines sont transportées à la même vitesse que T . Cependant, elles ne prolifèrent globalement pas ni ne disparaissent. Plus précisément, à l’échelle du tissu et des durées que l’on considère, la mitose et l’apoptose se compensent l’une l’autre et on a sur S une équation de transport sans terme source (2.4).

∂S

∂t ^{+ ∇ · (vS) = 0. (2.4)}

Comme on suppose que le tissu est saturé (cellules de volumes constants), la somme des deux densités T et S vaut 1 (2.5) (voir [12]).

S = 1 − T, (2.5) En sommant (2.1) et (2.4) on obtient une équation sur v (2.6).

∇ · v = (γ_p− γ_d)T. (2.6)

Cela n’est pas suffisant pour calculer la vitesse de transport. Pour fermer le système d’équations (voir [3]), on utilise une loi de Darcy dans l’équation (2.7) : v dérive d’une pression (ou d’un potentiel) π dans le tissu.

v = −∇π. (2.7)

Cette formulation revient à dire que les cellules tumorales sont poussées vers l’extérieur alors que si elles meurent, la tumeur se rétracte sur elle même. On pourrait aussi utiliser une loi de comportement de type équation de Stokes pour décrire la vitesse (voir [12]) mais cela compliquerait le modèle sans améliorer grandement sa précision ou sa pertinence du point de vue mécanique.

Angiogenèse : Le micro-modèle que nous avons utilisé est contenu dans les équations (2.8) et (2.9). La variable scalaire ξ représente la quantité totale d’agent pro-angiogénique dans le tissu. Ce facteur de croissance est sécrété par les cellules quiescentes (ou non proliférantes) dont la densité est donnée par R

Ω(1 − ^γp

γ0)T dω, où Ω est le domaine de calcul, et évacué par l’organisme. Contrairement au modèle précédent, ξ est ici une variable scalaire représentant une quantité intégrale. Cela permet de simplifier le modèle tout en conservant une description suffisante du phénomène d’angiogenèse. On perd tout de même la répartition spatiale des facteurs angiogéniques.

∂ξ ∂t ^{= α} Z Ω (1 − ^γp γ₀^{)T dω − λξ. (2.8)}

Comme on fait l’hypothèse que la quantité de nutriments disponible est pro-portionnelle à la densité vasculaire, on amalgame ces deux notions en un champ

M que l’on appellera pour simplifier « vascularisation ». On peut aussi voir M

comme la capacité de l’environnement de la cellule à satisfaire ses besoins en terme de nutriments. On peut rapprocher cette idée de celle de « carrying ca-pacity »introduite dans le modèle EDO de Hahnfeldt [54]. La densité vasculaire

M est endommagée par les cellules tumorales est produite là où sont présentes

les cellules quiescentes proportionnellement à ξ par le terme βξ(1 − ^γp

γ0)T . ∂M ∂t ^{= −ηT M + βξ(1 −} γ_p γ0 )T. (2.9)

Ainsi, ce modèle prend en compte d’importants mécanismes impliqués dans la croissance tumorale tels que la prolifération, l’hypoxie ou encore l’angiogenèse. De plus, il est relativement simple (on peut par exemple le comparer à celui utilisé dans [22]) puisqu’on ne considère qu’un type de cellules cancéreuses et qu’on ne tient pas compte du transport ou de la diffusion de la vascularisation. Ce compromis nous permet de garder un modèle pertinent biologiquement et suffisamment simple pour qu’on puisse espérer le calibrer efficacement.

Prise en compte des effets thérapeutiques : L’architecture du modèle rend la prise en compte de différents types de traitements aisée. Les effets de thérapies cytotoxiques et donc notamment des chimiothérapies peuvent être simulés par l’ajout d’un terme de destruction dans (2.1) tel que −δT pour le plus simple ou éventuellement −δM T si on veut prendre en compte le fait que le traitement atteint la tumeur via la vascularisation. Dans ce cas (2.1) devient :

∂T

Pour satisfaire à l’hypothèse de saturation des tissus, l’équation (2.6) est mo-difiée comme suit :

∇ · v = (γ_p− γ_d− δ)T. (2.11)

On peut aussi prendre en compte un traitement de type anti-angiogénique qui joue sur la production d’agent pro-angiogénique. On ajoute alors une fonc-tion d’inhibifonc-tion dans (2.8) :

∂ξ ∂t ^{= αf (t)} Z Ω (1 −^γp γ₀^{)T dω − λξ.}

Si le traitement inhibe aussi les récepteurs de VEGF positionnés sur la mem-brane des cellules endothéliales, on peut ajouter un terme correspondant dans l’équation sur la vascularisation (2.9) :

∂M

∂t ^{= −ηT M + βξf (t)(1 −} γ_p γ₀^)T.

Dans les deux cas, on définit un indicateur thérapeutique à travers la fonction

f définie ci-dessous : f (t) =    1 sans traitement, < 1 avec traitement.