CHAPITRE 1: Introduction
3. Modèle d’arthrite murin – transfert de sérum arthritique (K/BxN)
Au cours des dernières années, plusieurs modèles murins ont été développés afin d’étudier les différents mécanismes associés à l’AR. Parmi ces modèles, deux d’entre eux se démarquent particulièrement puisqu’ils sont les plus utilisés et les plus étudiés à ce jour. Il s’agit du modèle d’induction au collagène (CIA) et du
modèle de transfert de sérum arthritique provenant de souris transgéniques (K/BxN). Seul ce dernier modèle sera abordé pour les besoins du présent mémoire.
Le modèle de transfert de sérum arthritique (K/BxN) a été découvert en 1996 par l’équipe des Dr Benoist et Dr Mathis, de l’Université Harvard aux États-Unis. L’objectif initial était de mettre au point une lignée de souris munie d’un récepteur de cellules T (TCR) pouvant reconnaître un peptide provenant de la ribonucléase bovine pancréatique (RNase) présenté par un CMH de classe II (I-Ak). Ils ont ainsi créé une lignée de souris
transgénique pour le TCR, nommée KRN. Cependant, puisque la sélection positive des cellules T reconnaissant la RNase n’était pas optimale, ils ont croisé les KRN avec des souris NOD (140-142). C’est à ce moment qu’ils se sont aperçus que la moitié des souris développait une inflammation articulaire spontanée. Ce modèle permet donc d’obtenir une arthrite similaire à celle observée chez l’homme puisque l’inflammation obtenue est symétrique et progressive. En fait, l’inflammation est causée par la production d’anticorps anti- glucose-6-phosphate isomérase (GPI), une enzyme impliquée dans la glycolyse et qui est présente en grande quantité chez la souris. La principale cause de cette réponse humorale repose sur la présence d’un CMH de classe II I-Ag7 dont sont porteuses les souris NOD. C’est ce dernier type de CMH qui permet la présentation de
la GPI. Sans ce sous-type particulier de CMH, il est impossible d’induire une réponse inflammatoire articulaire. D’ailleurs, les souris KRN ou NOD, prises de façon individuelle, ne présentent aucun signe inflammatoire. Pour y parvenir, les souris KRN doivent avoir été préalablement croisées avec des C57Bl/6 (K/B). Cette première génération est ensuite accouplée avec des souris NOD (K/BxN) afin de produire des souris présentant une forte inflammation articulaire. Ainsi, le TCR transgénique provenant des souris KRN a la capacité de reconnaître deux peptides différents, soit la RNase et le GPI, respectivement présentés à l’aide des CMH de classe II I-Ak et I-Ag7. Une cellule présentatrice d’antigène (APC) permet, dans un premier temps,
de présenter la RNase par son CMH II I-Ak à une cellule T qui pourra ensuite se lier à un lymphocyte B. Cette
cellule B est responsable de la présentation du GPI par son CMH II I-Ag7 au lymphocyte T. Cette
reconnaissance entraîne l’activation des lymphocytes B, leur différenciation en cellules plasmatiques et la production d’anticorps anti-GPI spécifiques (140, 141, 143). La figure 1-4 permet de résumer les mécanismes responsables de la production d’anticorps dirigés contre le GPI.
Adapté de (143) (numéro de licence 3185051344571)
Figure 1- 4: Modèle K/BxN et la production d'anticorps anti-glucose-6-phosphate isomérase spécifiques.
Présentation de la ribonucléase pancréatique bovine (RNase 42-56) et du glucose-6-phosphate isomérase (GPI 282-294) respectivement par les CMH de classe II I-Ak et I-Ag7 à une cellule T possédant un TCR transgénique. La présentation du GPI par le CMH II I-Ag7 d’un lymphocyte B entraîne l’activation de cette dernière cellule, sa différenciation en cellule plasmatique et la production d’anticorps anti-GPI spécifiques.
Puisque cette inflammation repose sur la production d’anticorps, il est possible de les isoler en récoltant le sérum des souris K/BxN. On peut alors induire l’arthrite dans d’autres lignées de souris, par exemple dans des C57Bl/6 sauvages, transgéniques ou déficientes. Ensuite, il est possible d’étudier les voies et les molécules nécessaires à l’induction de l’inflammation articulaire et ainsi déterminer le mécanisme de la progression de la maladie. L’injection de sérum arthritique à une souris hôte déclenche une cascade de réactions menant à une mobilisation cellulaire jusqu’aux articulations. Ces cellules, nouvellement recrutées, sont responsables de la sécrétion d’un large éventail de molécules chimioattractantes (chimiokines) et de la production de cytokines pro-inflammatoires, par exemple l’IL-6, le TNF et l’IL-1 (141, 144, 145). Cette production de chimiokines et de cytokines contribuera ensuite au recrutement d’autres cellules et à l’initiation du processus inflammatoire. De plus, les neutrophiles jouent un rôle important dans cette cascade de réactions puisqu’ils sont les instigateurs du processus inflammatoire articulaire. D’ailleurs, il a été démontré que la déplétion de ces cellules pendant une période de temps prolongée après une injection de sérum arthritique permet de freiner le processus
Anticorps anti- GPI
Cellule plasmatique Cellule B
inflammatoire. Ces cellules sont donc nécessaires à l’induction et au maintien de l’inflammation articulaire (146).
Le choix de ce modèle pour l’étude de l’AR est approprié pour deux raisons. Dans un premier temps, l’inflammation induite s’apparente en plusieurs points à l’AR observée chez l’homme. En fait, l’inflammation articulaire observée chez les souris hôtes est progressive et symétrique. Cette inflammation est d’ailleurs transitoire et persiste pour une période de quinze à trente jours. Une analyse histologique des articulations permet également de constater une destruction osseuse ainsi que la formation de pannus (141, 147). Deuxièmement, ce modèle permet d’induire une inflammation articulaire à des souris C57Bl/6 sauvages, déficientes et transgéniques. Cette dernière caractéristique est importante et n’est malheureusement pas partagée avec tous les autres modèles murins d’arthrite disponibles de nos jours. Ainsi, dans le cas d’une étude portant sur la délétion ou la mutation de gènes spécifiques, il s’agit d’un modèle à privilégier.