La formation du pannus et la destruction articulaire

Les fibroblastes synoviaux sont des cellules très importantes dans l’initiation de l’inflammation articulaire puisqu’ils permettent d’initier le processus d’hyperplasie synoviale. La formation du pannus débute par la liaison des fibroblastes au cartilage. Pour y parvenir, ces cellules doivent d’abord être activées. Certaines études ont démontré que cette activation est subséquente à la reconnaissance de ligands spécifiques par leurs récepteurs de type Toll-like (TLRs). Elle permet ainsi d’augmenter l’expression de molécules d’adhésion qui vont entraîner la liaison de fibroblastes aux articulations et ainsi induire la production de cytokines et de molécules chimioattractantes. Ces chimiokines vont ensuite causer un important recrutement cellulaire aux articulations. Parmi les cellules recrutées dans la cavité synoviale se trouvent les neutrophiles, les monocytes, les macrophages ainsi que les lymphocytes B et T. Ils permettront, à leur tour, d’induire le recrutement d’autres cellules. Cette cascade d’événements mène directement à la production d’ostéoclastes et cause ainsi le processus d’invasion du cartilage et de l’articulation. D’ailleurs les fibroblastes synoviaux ont la capacité de produire des métalloprotéinases (MMPs). Ces dernières protéines sont fortement retrouvées au niveau des fibroblastes synoviaux de patients arthritiques et seraient impliquées dans le processus de destruction articulaire. Bref, les fibroblastes synoviaux ont un rôle important à jouer dans la pathogénèse de la maladie (64, 65).

L’homéostasie osseuse est maintenue grâce à un ratio équilibré d’ostéoclastes et d’ostéoblastes, deux types de cellules impliquées respectivement dans la résorption et la formation osseuse. Dans le cas d’une maladie dégénérative des articulations comme l’AR, ce ratio est déséquilibré par la formation d’une plus grande quantité d’ostéoclastes comparativement aux ostéoblastes. Ainsi, la résorption osseuse est supérieure à la formation de nouvelle matrice. Dans ce processus de résorption osseuse, les ostéoclastes doivent préalablement se différencier et s’activer à partir de leurs progéniteurs, soient les monocytes et les macrophages. Cette étape est médiée par la présence du M-CSF (« macrophage colony stimulating factor ») et de RANKL (« receptor activator of NF-κB ligand »). La liaison entre les molécules RANKL et RANK (« receptor activator of NF-κB »), exprimée sur les ostéoclastes, entraîne l’activation de la signalisation intracellulaire menant à la production d’ions hydrogène, de MMP-13 et de cathepsine K. Ces molécules sont produites au niveau des articulations par les ostéoclastes et sont impliquées dans la résorption osseuse. Certaines cytokines pro-inflammatoires se trouvant dans la cavité synoviale des patients arthritiques, par exemple le TNF, l’IL-6, -17 ou -1β, ont la capacité d’induire l’augmentation de l’expression de RANKL. Cela permet ainsi de favoriser la différenciation et l’activation des ostéoclastes. La molécule RANKL est retrouvée majoritairement à la surface des ostéoblastes, mais également chez les fibroblastes synoviaux, les cellules stromales et les cellules T CD4+ _{recrutées aux articulations. D’autre part, le TNF a également la capacité de}

se lier directement à la surface des ostéoclastes grâce au récepteur du TNF de type 1 (TNFR1) et ainsi permettre leur différenciation. Pour ce qui est de l’IL-17, cette cytokine permet d’induire la production de TNF et de l’IL-1 et agit ainsi indirectement sur l’activation des ostéoclastes. Il est donc évident que la cavité synoviale des patients arthritiques est riche en molécules menant à la différenciation et à l’activation des ostéoclastes. Ce milieu est donc propice au déséquilibre du ratio ostéoclastes/ostéoblastes, entraînant ainsi une destruction osseuse (2, 51-53).

Malgré les nombreuses avancées réalisées dans le domaine, les mécanismes exacts de la progression de l’AR ne sont pas clairement définis. Cependant, puisqu’il s’agit d’une maladie auto-immune, sa pathogénèse repose sur une reconnaissance inappropriée de molécules du soi par le système immunitaire. L’activation de cellules B en cellules plasmatiques entraîne la production d’anticorps spécifiquement dirigés contre cette molécule du soi. Le complexe formé des molécules de l’hôte et des auto-anticorps est ensuite reconnu par les cellules se trouvant dans la cavité synoviale, par exemple les neutrophiles, les macrophages et les mastocytes. Cette reconnaissance entraîne une production massive de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines (66), permettant l’entrée subséquente d’autres cellules comme les leucocytes, les ostéoclastes et les fibroblastes synoviaux dans la cavité synoviale. La combinaison de cet important afflux cellulaire, de la progression des synoviocytes et de la présence d’une grande quantité de cytokines dans la cavité synoviale permettent alors la formation du pannus (hyperplasie du synovium). Enfin, l’invasion du cartilage et de l’os par le pannus entraîne une résorption et une destruction osseuse, deux caractéristiques propres à l’AR (28, 67). Il faut souligner que les dommages articulaires causés par cette réaction inflammatoire incontrôlée sont irréversibles.

Tel que mentionné précédemment, plusieurs cytokines seraient impliquées dans l’AR, comme par exemple l’IL-6, -15, -17 et -1β, ainsi que le TNF (28). D’ailleurs, le TNF est considéré comme étant une molécule clé dans la progression de la maladie. Son implication a été démontrée grâce à l’utilisation de modèles murins d’arthrite. En effet, la production excessive et incontrôlée de cette cytokine entraîne une inflammation articulaire importante menant éventuellement à une destruction osseuse. L’effet néfaste du TNF est attribuable à sa capacité d’induire la formation d’ostéoclastes. De plus, le TNF entraîne le recrutement des progéniteurs des ostéoclastes de la moelle osseuse jusqu’aux articulations (33, 68, 69). Les résultats concluants obtenus au cours des études murines ont permis le développement d’une nouvelle thérapie biologique ciblant spécifiquement le TNF. Cette dernière est offerte aux patients arthritiques qui ne répondent pas adéquatement aux traitements classiques. Le taux d’échec de cette thérapie biologique est faible et d’environ 30%. Ce type de traitement a démontré son efficacité afin de prévenir les dommages articulaires, mais n’a aucune efficacité pour réparer ceux déjà existants. Il est d’ailleurs proposé dans la littérature que le traitement anti-TNF serait

plus efficace lorsqu’il est débuté en présence de dommages articulaires mineurs (33), soit à un stade précoce de la maladie.