Membres de la famille ATG8 et cancer

Au cours de mon travail de thèse, j’ai plus particulièrement étudié comme acteurs de l’autophagie, les membres de la famille ATG8. De nombreuses études ont pu mettre en évidence un lien entre les membres de cette famille et le cancer.

4.1. Sous-famille LC3

L’expression de LC3 dans les tumeurs rend bien compte du rôle complexe de l’autophagie dans le cancer en fonction du stade de développement et du type de tumeurs. Certaines études n’ont pas discriminé les différentes isoformes de LC3 telles que LC3A, LC3B et LC3C, j’utiliserai dans ces cas-là le terme LC3. Différentes études ont mis en évidence une diminution de l’expression de LC3B dans les cancers du cerveau, de l’ovaire, de l’utérus et du rein mais également dans les cancers de la prostate, de l’hypopharynx et du poumon (Aoki et al., 2008; Deng et al., 2013; Jiang et al., 2012; Liu et al., 2013a; Shen et al., 2008; Wang et al., 2013; Zhu et al., 2012). Il a également été mis en évidence que l’expression de LC3 diminue lors la progression tumorale dans les mélanomes (Miracco et al., 2010). Au contraire, une augmentation de l’expression de LC3B a été observée dans les cancers de l’œsophage, du colon, de l’intestin, du foie, de la cavité buccale et dans les cancers du sein triple négatif (TN) (Chen

et al., 2013; Hao et al., 2014; Lefort et al., 2014; Park et al., 2013; Tang et al., 2013; Wu et al.,

2014; Yoshioka et al., 2008). L’augmentation de l’expression de LC3B dans les cancers colorectaux avancés a également été associée à une résistance au traitement anti-cancéreux cetuximab, un anticorps monoclonal ciblant l’EGFR (epidermal growth factor receptor) surexprimé à la surface de certaines cellules tumorales (Guo et al., 2011a). De plus, l’expression de LC3B est associée à un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer du pancréas, de l’œsophage, du foie, de la cavité buccale mais également de cancer gastro- intestinaux, de glioblastome et de mélanome (Aoki et al., 2008; Fujii et al., 2008; Hao et al., 2014; Lee et al., 2013b; Tang et al., 2013; Yoshioka et al., 2008). En effet, dans ces cancers, l’expression de LC3B est corrélée à la formation de métastases et à la diminution de la durée de vie des patients. Au contraire, il a été montré que l’expression de LC3 peut être associée à un facteur de bon pronostic chez les patients atteints de cancer de l’hypopharynx et du rein en permettant d’augmenter la survie de ces patients (Deng et al., 2013; Wang et al., 2013). L’étude de l’expression de LC3A a également permis de mettre en évidence qu’une forte expression de

cette protéine est associée à un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer des ovaires et des poumons (Karpathiou et al., 2011; Spowart et al., 2012).

Néanmoins, le rôle de LC3 dans le cancer ne semble pas dépendre uniquement du type de tumeur. En effet, dans le cancer de l’œsophage, Chen et collaborateurs ont mis en évidence qu’une faible expression de LC3 est associée à une meilleure survie des patients, tandis que Sakurai et collaborateurs ont montré que l’expression de LC3 est associée à une fonction suppresseur de tumeur (Chen et al., 2013; Sakurai et al., 2013). De façon similaire, dans les cancers du sein TN, He et collaborateurs ont démontré qu’une faible expression de LC3 est associée à une augmentation du risque de métastases tandis que Lefort et collaborateurs ont mis en évidence que LC3 est associée à un facteur de mauvais pronostic (He et al., 2013; Lefort et

al., 2014). Des études supplémentaires semblent donc indispensables afin de mieux comprendre

le rôle de LC3 ou son statut de biomarqueur dans le cancer.

4.2. Sous-famille GABARAP

Les membres de la sous-famille GABARAP ont également été associés au cancer. Il a été mis en évidence, au sein de notre laboratoire, que GABARAP est peu exprimé dans les tissus tumoraux (Nemos et al., 2003). D’autres études ont également montré une perte d’expression de la protéine GABARAP dans les cellules de cancer du sein CAL51. De plus, la surexpression de GABARAP dans ces cellules conduit à une diminution des phénotypes cancéreux in vitro et de la croissance tumorale in vivo (Klebig et al., 2005). De manière similaire, une perte de l’expression du messager et de la protéine GABARAP a été observée dans des cellules de cancer de l’ovaire et du sein où la surexpression de cette protéine conduit à une diminution de la croissance cellulaire et de la migration (Rho et al., 2013). L’ensemble de ces résultats suggère un rôle suppresseur de tumeur de GABARAP. Néanmoins, ceci ne semble pas être le cas pour l’ensemble des types de cancer. En effet, une augmentation de l’expression de GABARAP a été mise en évidence dans les adénomes et dans les cancers de la thyroïde comparativement aux tissus sains (Roberts et al., 2009). Une faible expression de GABARAP est également associée à une diminution de la survie des patients atteints de neuroblastomes (Roberts et al., 2004). De plus, la forte expression de GABARAP dans le cancer du côlon semble associée à une réduction de la durée de vie des patients (Miao et al., 2010).

Au sein de notre laboratoire, il a été également mis en évidence une perte de l’expression de GABARAPL1 dans différentes lignées tumorales (Nemos et al., 2003). De plus, une forte expression de GABARAPL1 est associée à un facteur de bon pronostic chez les patientes

atteintes de cancer du sein et la surexpression de la protéine GABARAPL1 dans les cellules MCF-7 conduit à une diminution de la prolifération cellulaire (Berthier et al., 2010). Zhang et collaborateurs ont confirmé que la surexpression de GABARAPL1 inhibe, in vitro, la prolifération des cellules MCF-7 et ont démontré que cette surexpression inhibe, in vivo, la croissance tumorale après injection à des souris nude (Zhang et al., 2011). Cette étude a également suggéré que GABARAPL1 dégrade la protéine DVL2 (Dishevelled 2) par autophagie sélective conduisant ainsi à l’inhibition de la voie WNT, une voie impliquée dans le cancer. Récemment, une perte de l’expression du messager et de la protéine GABARAPL1 a été mise en évidence dans les carcinomes hépatocellulaires comparativement aux tissus sains. Il a également été montré dans cette étude que la surexpression de GABARAPL1 conduit à une inhibition de la prolifération cellulaire et qu’une forte expression de cette protéine est associée à un facteur de bon pronostic chez les patients (Liu et al., 2014). L’étude de l’expression des protéines membres de la famille GABARAP dans les leucémies myéloïdes aigües a montré une perte de l’expression de GABARAPL1 et GABARAPL2 mais pas de GABARAP (Brigger et

al., 2013).

L’ensemble de ces résultats suggère donc un rôle suppresseur de tumeur des membres de la sous-famille GABARAP.