Maladie d’Alzheimer

La pathogénie exacte de la maladie d’Alzheimer (MA), caractérisée par une atteinte cognitive et comportementale, n’est pas encore clairement élucidée. Néanmoins, l’intervention d’un certain nombre de mécanismes (synthèse de substance amyloide, mécanismes inflammatoires, oxydatifs, apoptose cellulaire...) est à ce jour identifié. La prise en charge thérapeutique, en particulier

médi-camenteuse, a du fait des avancées des connaissances physiopathologiques et de la recherche cli-nique, nettement progressé ces dernières années.

15.4.1 Inhibiteurs des cholinestérasiques

La mise en évidence d’une atteinte précoce et intense du système cholinergique a conduit à l’éla-boration de stratégies thérapeutiques d’activation de ce système. Parmi celles-ci, l’inhibition de l’activité enzymatique des cholinestérases, induite par la tacrine, le donepezil, la rivastigmine, et la galantamine entraînant une augmentation des taux d’acétylcholine cérébrale, est la seule ayant abouti à une conclusion thérapeutique.

Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments diffèrent du fait de leur mode d’action anti-cholinestérasique (inhibition sélective ou non acétylanti-cholinestérasique, butyrylanti-cholinestérasique), de leurs propriétés pharmacocinétiques ou de leur tolérance distinctes.

Même si la finalité est commune à ces médicaments, un certain nombre de différences d’ordre pharmacodynamique et pharmacocinétique sont importantes à individualiser du fait d’une possible répercussion sur l’effet thérapeutique ou sur la tolérance.

On distingue ainsi :

1. Les anticholinestérasiques entraînant une inhibition réversible, rapide, concentration dépen-dante, sélectif, (donepezil) ou non de l’acétylcholinestérase (tacrine). L’effet pour être main-tenu nécessite la présence permanente de l’inhibiteur.

2. Les inhibiteurs dont la réversibilité est plus lente formant un complexe enzyme dérivé carba-mylé stable (rivastigmine). L’enzyme sous sa forme carbacarba-mylée est hydrolysée lentement et l’effet persiste (au moins 10 h) alors même que l’inhibiteur a disparu.

3. Le troisième type d’inhibiteur entraîne une inhibition irréversible par lésion covalente avec l’enzyme, la disparition de l’effet nécessite la synthèse de nouvelles enzymes (dérivés organo phosphorés, métrifonate) [non utilisé en thérapeutique].

Ces inhibiteurs des cholinestérases augmentent la quantité de choline au niveau de la synapse et nécessitent que les neurones présynaptiques soient encore suffisamment fonctionnels pour synthé-tiser la choline. C’est la raison pour laquelle les différents effets de ces médicaments ont été testés sur une population de patients, présentant une démence légère et modérée. Le résultat le plus clai-rement établi par les essais thérapeutiques est un retard du déclin cognitif qui se manifeste à partir de 3 mois de traitement et devient significatif à 6 mois.

15.4.1.1 Spécialités

[cognex^® (tacrine) posologie 120/160 mg/j en 4 prises]

aricept^® (donepezil) 10 mg/j en une seule prise exelon^® (rivastigmine) 12 mg/j en deux prises reminyl^® (galantamine) 16 à 24 mg/j en deux prises

15.4.1.2 Effets indésirables

Effets digestifs : nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée par activation du système cholinergique périphérique

Effets cardiaques : syncope, bradycardie, donc faire ECG avant prescription Rhinorrhée,

Confusion, chutes

15.4.1.3 Précautions d’emploi

Ils possèdent des précautions d’emploi générales communes liées à leur mode d’action pharmacologique : asthme, troubles du rythme cardiaque, antécédents de convulsion, d’ulcères gastro-duodénaux, et lors d’anesthésie. Il convient de se méfier des syncopes par bradycardie, de demander l’avis d’un cardiologue en cas d’antécédent cardiaque et de surveiller attentivement le rythme cardiaque en cas d’association avec un traitement bradycardisant (beta-bloquants).

15.4.1.4 Tacrine (Cognex

)

Ses principaux inconvénients sont la nécessité d’une recherche de dose par palier progressif de 15 jours, de quatre prises quotidiennes inhérent à sa pharmacocinétique et l’existence d’une toxicité hépatique imposant un suivi régulier du taux des transaminases hépatiques et empêchant souvent d’atteindre les doses efficaces (120 à 160 mg/j). En revanche, certaines études ont montré une du-rée assez longue du bénéfice obtenu plus de l’ordre de la stabilisation que de l’amélioration.

15.4.1.5 Donezepil (Aricept

)

Il a pour lui la facilité de prescription : une prise par jour, pas de toxicité hépatique, dose efficace d’emblée (un comprimé à 5 mg) bien que la dose optimale soit un comprimé à 10 mg, dose qui peut être obtenue après un mois à 5 mg. La prise vespérale peut parfois être à l’origine de cauchemars.

Comprimés à 5 et 10 mg.

15.4.1.6 Rivastigmine (Exelon

)

Elle nécessite une recherche de doses par paliers successifs (augmentation tous les mois) sous cou-vert de tolérance essentiellement digestive, avec une posologie initiale de 3 mg/j, et maximale de 12mg/j en deux prises au repas.

Comprimés à 1.5, 3, 4.5 et 6 mg.

15.4.1.7 La Galantamine (Reminyl

)

Dernier anticholinestérasique ayant obtenu l’AMM. la galantamine potentialise par ailleurs l’ac-tion de l’acétyl-choline par acl’ac-tion sur récepteurs nicotiniques.

Elle nécessite une recherche de doses par paliers successifs (augmentation tous les mois) sous cou-vert de tolérance essentiellement digestive, avec une posologie initiale de 8 mg/j, et maximale de 24 mg/j en deux prises au repas.

Comprimés à 4, 8 et 12 mg

15.4.1.8 Pharmacocinétique

Sur le plan pharmacocinétique, où les différences semblent plus faciles à établir, certaines proprié-tés permettent d’anticiper et d’expliquer certains points de tolérance. La tacrine et le donepezil sont métabolisés par le foie, avec une cinétique linéaire. Ainsi, un des métabolites de la tacrine, la 1 OH tacrine, est pour une grande part responsable de l’hépatotoxicité. Le métabolisme via les cyto-chromes peut être, pour la tacrine, le donepezil et la galantamine, à l’origine d’interactions médi-camenteuses connues (paroxétine, fluoxétine, ketoconazole) ou non. La rivastigmine métabolisée par les estérases, induit une saturation hépatique avec à la clé une cinétique non linéaire.

15.4.2 Antagoniste glutamaergique

La mémantine (ebixa) est un antagoniste potentiel-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA.

Les effets ont été étudiés chez des patients présentant une démence sévère (MMS entre 3 et 14).

La posologie est de 20 mg/jour soit un comprimé matin et soir [cp à 10 mg] obtenue après une aug-mentation progressive des doses par paliers de 1/2 comprimé par semaine.

Les principaux effets indésirables rapportés :

Hallucinations (2 % vs 0.7 % placebo), confusion (1.3 % vs 0.3 % placebo)