15.7.1 Généralités
Petit aperçu sur la schizophrénie :
Etat psychotique durant depuis plus de 6 mois, et comportant des épisodes de plus de 6 mois :
— dits « productifs ou positifs » (hallucinations visuelles ou auditives, cours de la pensée désor-ganisé, délire, catatonie)
— dits « négatifs », le retrait, l’anhédonie, une apathie, l’alogie (impossibilité d’exprimer les sentiments), athymhormie, perte de l’initiative, du contact.
On peut observer ces deux types de symptômes, chez un même patient, selon le moment, et selon le traitement.
— Existence par ailleurs de troubles cognitifs, d’agressivité, de troubles anxio-dépressifs Bases biologiques de l’utilisation des neuroleptiques dans la schizophrénie.
Les neuroleptiques sont utilisés depuis 1950 sur des bases empiriques. Actuellement, on peut raisonner sur certaines bases biologiques de la schizophrénie :
— une hyperactivité dopaminergique dans le système méso-limbique expliquerait les symptômes positifs ; ces mêmes symptômes sont d’ailleurs observés dans le cadre de l’usage des stimulants dopaminergiques (pour traiter la maladie de Parkinson).
— un déséquilibre cortico sous-cortical, un dysfonctionnement de l’interaction glutama-tergique et sérotoninergique dans le cortex préfrontal expliqueraient les symptômes négatifs [ces symptômes pourraient être en rapport avec un déficit cortical en dopamine ?, avec le blocage dopaminergique méso-cortical (aggravation ou cause véritable ?)].
15.7.2 Propriétés pharmacologiques
Chez l’animal : suppression des mouvements spontanés, de comportements complexes.
Chez l’Homme : diminution de l’agitation, réduction de l’initiative, les fonctions intellectuelles restant globalement normales.
Diminution rapide de l’agitation psychotique.
Définition d’un neuroleptique (Delay et Deniker) : un neuroleptique est une substance entraînant :
— indifférence affective
— diminution de l’agressivité de l’agitation
— diminution ou disparition des hallucination/délire i.e. réduction de la psychose
— effets neurologiques et neurovégétatifs
Un neuroleptique atypique a, globalement les mêmes effets antipsychotiques ; il est atypique
sur-tout quant à ses effets indésirables
15.7.3 Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels
Les neuroleptiques peuvent appartenir à différentes classes chimiques (il y a peu d’intérêt à connaître ces classes - elles sont désignées dans le Vidal en cas de besoin - sauf à prévoir certains effets indésirables).
Comme c’est souvent le cas, les NL ont simultanément plusieurs effets sur des neuromédiateurs différents.
L’un d’entre eux, le blocage des récepteurs dopaminergiques, semble responsable de l’effet théra-peutique.
15.7.3.1 Effets pharmacologiques
1. En rapport avec le blocage dopaminergique
Quelle que soit leur structure, les antipsychotiques-neuroleptiques sont tous des bloqueurs do-paminergiques post-synaptiques (D2) avec pour conséquences :
a. au niveau méso-limbique, le contrôle des symptômes positifs, ou effet anti-productif b. au niveau nigro-strié, des syndromes extra-pyramidaux :
— akinésie, tremblement
— dyskinésie
— soit dyskinésies précoces dès la 1e prise souvent, de type choréïques,
— soit dyskinésies tardives
Les dyskinésies tardives surviennent après des traitements prolongés à dose forte (mais parfois à dose faible, après un an de traitement). Elles seraient liées à l’aug-mentation du nombre de récepteurs dopaminergiques nigrostriés (up-regulation) du fait du blocage dopaminergique post-synaptique chronique. Cependant, elles évo-luent rapidement pour leur propre compte, ne disparaissant plus même si on aug-mente ou diminue les doses.
— soit grandes crises dystoniques du tronc,
— soit des akathisies, syndrome des jambes sans repos, jour et nuit.
c. au niveau meso-cortical, la production de symptômes négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs
d. au niveau hypothalamo-hypophysaire, une augmentation de la prolactine, des galactor-rhées, voire des gynécomasties.
classe phénothiazines butyrophénones thioxanthènes benzamides exemple chlorpromazine haloperidol flupenthixol amisulpride
e. au niveau du centre du vomissement (CTZ hors barrière hémato-encéphalique) : effet an-tiémétique
2. Autres effets pharmacologiques
Ces effets ne sont pas toujours présents
— blocage des récepteurs H1 à l’histamine : effet antihistaminique pouvant expliquer une sédation et une prise de poids,
— blocage des récepteurs alpha 1 adrénergique, à l’origine en périphérie d’une hypotension artérielle majorée à l’orthostatisme,
— blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques M1, avec tous les effets périphé-riques de type atropine (bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie) et les effets centraux (troubles de la mémoire, confusion).
— blocage des récepteurs 5HT (prise de poids, stimulation appétit)
15.7.3.2 Pharmacocinétique
Absorption intestinale variable, en règle substances bien résorbées par voie orale.
Métabolisme : 1er passage hépatique important avec nombreux métabolites.
Passent la barrière hémato-encéphalique, et pour la plupart les concentrations dans le SNC sont faibles
Demi-vie assez longue (de l’ordre de 12-30 heures).
Neuroleptiques retard :
Intérêt : maîtriser l’observance (une injection ou prise orale toutes les semaines ou 15 jours) Inconvénient : impossibilité de moduler la dose ou de contrôler l’absorption en cas d’effet indési-rable grave.
15.7.3.3 Effets indésirables
• Neurologiques: syndrome extrapyramidal, dyskinésies, torticolis spasmodique, dyskinésies tardives, confusion.
• Endocriniens: impuissance, amenorrhée, gaklactorrhée (hyperprolactinémie).
• Anticholinergiques: pour certains, avec les contre-indications qui y sont liées.
• Hypotension avec risque de chutes (blocage alpha 1 adrénergique).
• Allergie.
• Agranulocytose, fréquente sous clozapine, rare sous phénothiazines.
Effets alpha bloqueur et ses risques d’hypotension orthostatique et donc de chute.
Risque allergique
Le syndrome malin :
(en rapport avec une dysrégulation de la température interne)
est un tableau clinique associant :
— une augmentation de la température corporelle (la température monte de jour en jour)
— un syndrome extrapyramidal avec de grandes contractures
— des signes de lyse musculaire, avec élévation des CPK, myoglobinurie et sa consé-quence l’insuffisance rénale
— des troubles neurovégétatifs, sueurs, dysrégulation de la pression artérielle
— à l’extrême, le décès.
Au décours de ce syndrome malin, la question de la reprise du traitement se pose : changer de produit ? de classe ? de dose ? attendre ?
On sait que la récidive n’est pas systématique.
15.7.3.4 Indications
— Etats psychotiques productifs ou déficitaires
— Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève)
— à faible dose, certains sont utilisés comme anxiolytiques.
— antiémétiques car bloquent la CTZ ; voir cours sur les antiémétiques (ex : le métoclopramide ou Primpéran®: moins utilisés qu’avant)
— en anesthésiologie.
Forte variabilité intra et interindividuelle : les posologies s’ajustent régulièrement selon les effets recherchés et gênants observés.
ANTIPSYCHOTIQUES-NEUROLEPTIQUES