Métabolisme du cholestérol

Le cholestérol présent dans les organes, provient de la capture du cholestérol circulant apporté par l‘alimentation (absorption intestinale) et de la synthèse de novo majoritairement hépatique (Repa et al., 2000). Au niveau du cerveau, la barrière hémato-encéphalique (BHE) limite le passage du cholestérol plasmatique circulant. Moins de 1 % du cholestérol périphérique passe la BHE (Bjorkhem, 2006). La quasi totalité du cholestérol cérébral est donc synthétisée de novo. Dans le cerveau, le cholestérol est majoritairement présent sous forme libre puisque plus de 99,5 % du cholestérol est non estérifié. Il se distribue au sein des membranes des cellules neuronales et gliales, et dans la gaine de myéline formée par les oligodendrocytes (Gibson et al., 2003; Dietschy al., 2004). L‘homéostasie du cholestérol est principalement maintenue par le contrôle de l‘équilibre entre la synthèse de novo du cholestérol, les dépenses et l‘élimination.

La synthèse de novo du cholestérol est essentiellement assurée par les astrocytes. Le cholestérol synthétisé est nécessaire à la croissance neuritique (Handelmann et al., 1992; de

Chaves et al., 1997; Hayashi et al., 2004; Funfschilling et al., 2012), à une synaptogenèse

optimale et à l‘activité synaptique (Barres et al., 2001; Mauch et al., 2001). Un taux de cholestérol stable est nécessaire au bon fonctionnement de l‘exocytose des vésicules synaptiques (Linetti et al., 2010).

Dans les conditions physiologiques, la capacité de synthèse du cholestérol par les cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes) est au moins trois fois supérieure à celle des neurones ( Koper et al., 1984; Saito et al., 1987; Bjorkhem et al., 2004). La présence de précurseurs du cholestérol, tels que le lathostérol et le desmostérol, dans les lipoprotéines issues des astrocytes suggèrent que les astrocytes sécrètent des précurseurs qui seraient absorbés par les neurones puis convertis en cholestérol (Mutka et al., 2004; Wang et al., 2008).

Cette synthèse complexe nécessite 18 molécules d‘acétyl-CoA, 18 d‘ATP et 29 de NADPH par molécule de cholestérol formée (Shobab et al., 2005) . La synthèse se fait à partir de la condensation de trois molécules d‘Acétyle Coenzyme A qui conduit à la formation de mévalonate et d‘HMG-CoA par l‘intermédiaire de l‘HMG-CoA réductase. Cette enzyme est une enzyme clé dans la régulation de l‘homéostasie du cholestérol. Les inhibiteurs d‘HMG- CoA réductase ont été très étudiés dans la MA.

Les étapes de synthèse sont généralement scindées en deux, les étapes pré- et post-lanostérol (Figure 22). Le lanostérol, composé stéroïde en C30, est le premier stérol produit. Il provient de la cyclisation du squalène en présence d‘O2, de NADPH et de H+ après une série de

condensations du mévalonate jusqu‘à la formation du farnésyl-pyrophosphate. La condensation de deux farnésyl-pyrophosphates par la squalène synthase donne le squalène, qui est ensuite époxydé par la squalène oxydase puis cyclisé en lanostérol par la 2,3- oxydosqualène cyclase. Le farnésyl-pyrophosphates est un composé clé, il est à la fois le précurseur de voie du cholestérol et de celle des dolichols. La voie de synthèse de l‘acétyl- CoA au lanostérol est appelée voie du mévalonate. Les deux voies parallèles de Bloch et Kandutsch-Russell conduit ensuite au cholestérol et à ses dérivés. Ainsi, le lanostérol est converti en cholestérol lors d‘un processus complexe au cours duquel les doubles liaisons sont réduites, leurs positions sont modifiées, les trois groupements méthyls sont supprimés et un groupement hydroxyl est introduit (Berg et al., 2002, Biochemistry. 5ème édition., p. 974.). Dans de ces deux voies, les mêmes enzymes sont impliquées mais pas dans le même ordre, donnant naissance à des intermédiaires différents. La voie de Bloch permet la formation de desmostérol tandis que la voie Kandutsch-Russell conduit à la synthèse de 7- déhydrocholestérol (Sharpe et al., 2013). La voie Kandutsch-Russell est la voie principale dans la majorité des cellules de mammifères. Cependant, les oligodendrocytes semblent utiliser préférentiellement la voie Bloch (Bjorkhem et al., 2004).

Figure 22: Principales voies de synthèse du cholestérol (Waterham et al., 2000) 2.1.2. Élimination du cholestérol cérébral

L‘excès du cholestérol intracellulaire, bien que présent en faible proportion, peut être estérifié par l‘acétyl-CoA acétyltransferase, située dans le réticulum endoplasmique, ensuite stocké sous forme de gouttelettes lipidiques (Chang et al., 2009). Le cholestérol est majoritairement sous forme libre dans le cerveau (Choi et al., 1978; Johnson et al., 1978). L‘excès du cholestérol intracellulaire est majoritairement éliminé. Une petite partie du cholestérol en

excès peut être complexée aux lipoprotéines et éliminerer par l‘intermédiaire des récepteurs ABCA1 (ABC pour « ATP Binding Cassette ») pour gagner le LCR puis la circulation sanguine en passant la BHE (Strazielle et al., 2013). Le cholestérol pourrait également passer la BHE grâce aux transporteurs ABCA1 exprimés par les cellules endothéliales des capillaires cérébraux (Gosselet et al., 2009; Panzenboeck et al., 2002).

La majorité du cholestérol en excès est éliminé après sa conversion en 24(S)- hydroxycholestérol (24S-OHC) par la cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1) (Figure 23), enzyme de 500 aa (~ 53 kDa) faisant partie de la famille des cytochromes P450 (Lundet al.,

1999). La voie CYP46A1 constitue la voie majoritaire d‘élimination du cholestérol au niveau

cérébral.

Figure 23: Elimination du cholestérol cérébral par conversion en 24S-hydroxycholestérol (Zarrouk et al., 2015)

L‘hydroxylation sur la chaîne latérale du cholestérol en position 24, le rend plus hydrophile et facilite sa translocation à travers les membranes phospholipidiques cérébrales. (Meaney et al.,

2002; Ohtsuki et al., 2007). Lorsque la BHE est altérée, la concentration plasmatique en 24S-

OHC augmente (Saeed et al., 2014). La majeure partie du 24S-OHC présente dans le plasma provient du métabolisme du cholestérol cérébral qui est ensuite métabolisé par le foie à une vitesse à peu près égale à celle de sa production par le cerveau (~ 6-7 mg / jour) (Lutjohann

et al., 1996; Bjorkhem et al., 1997). Le 24S-OHC est converti dans le foie en un composé 7α-hydroxylé par l‘enzyme CYP39A1 (Li-Hawkins et al., 2000) puis métabolisé en acides biliaires (acide cholique et acide chénodésoxycholique) et en autres intermédiaires puis excrété dans la bile (Bjorkhem et al., 2001; Russell et al., 2009). Par ailleurs, des traces de 27-hydroxycholestérol (27-OHC), issu de la conversion du cholestérol par la 27-hydroxylase (CYP27A1), ont été détectées dans le cerveau. Cet oxystérol capable de traverser la BHE n‘est produit au niveau cérébral qu‘en faible quantité (Lund et al., 2009).