Les plaques amyloïdes

Trois types de dépôts amyloïdes extracellulaires sont retrouvés de façon récurrente dans le cerveau de patients décédés de la MA : les plaques diffuses, les dépôts cérebrovasculaires amyloïdes (AAC : angiopathies amyloïdes cérébrales) et les plaques séniles (Morgan et al.,

2004). Les plaques diffuses, non structurées en feuillets β, sont fréquemment présentes chez

les personnes âgées ne présentant pas d‘altération cognitive ou intellectuelle. La présence de ces lésions n‘est donc pas associer à la MA. Elles ne sont également pas entourées de neurites

dystrophiques. En effet, de nombreuses personnes âgées n‘ayant pas de déficit cognitif présentent une charge amyloïde cérébrale importante (Serrano-Pozo et al., 2011) et par conséquent la simple présence de ces lésions ne permet pas d‘asseoir le diagnostic de MA (Nicoll et al., 2004). Les AAC consistent en un dépôt de peptide Aβ dans et autour des vaisseaux sanguins associés aux plaques (les vaisseaux du cortex cérébral et des méninges). La cascade conduisant au processus neurodégénératif est liée à une perte d‘efficacité dans le processus d‘élimination du peptide Aβ par voie sanguine. Cette perte d‘efficacité du mécanisme de clairance conduirait à l‘augmentation globale du niveau de peptide Aβ dans le cerveau. Les AAC sont fortement corrélés avec la MA, puisque 87% des patients atteints de la MA présentent des AAC, contre seulement 35% des patients âgés sains (Glenner et al., 1981;

Yamada et al., 2004). Contrairement aux plaques diffuses, les plaques séniles, également

appelées plaques focales ou plaques neuritiques, sont souvent retrouvées chez des patients souffrants de MA. Elles sont organisées en feuillets β et associées à des effets délétères sur le neuropile environnant comprenant : une courbure des neurites, des neurites dystrophiques, une perte synaptique, une perte neuronale, un recrutement et une activation des cellules astrocytaires et microgliales (Figure 9) (Itagaki et al., 1989; Masliah et al,. 1990; Knowles et al., 1999; Urbanc et al., 2002). Il est important de noter que des agrégats de type amyloïde impliquant d‘autres protéines se retrouvent également dans des maladies aussi différentes que le diabète de type 2, la maladie de Huntington ou les maladies liées aux prions.

Figure 9:Immunomarquage des plaques amyloïdes en utilisant un anticorps anti-Aβ

(Duyckaerts et al., 2009)

Le dépôt amyloïde est entouré d’une couronne légèrement marquée de peptides Aβ (flèche). Echelle : 10 μm

Le peptide amyloïde (Aβ) est le composant principal de ces différentes lésions extra cellulaires. Il est principalement produit au niveau des synapses suite au clivage protéolytique

Le peptide amyloïde (Aβ) est le composant principal de ces différentes lésions extra cellulaires. Il est principalement produit au niveau des synapses suite au clivage protéolytique.

Figure 10 : Représentation schématique de l’APP (Amyloïd Precurcor Protein) (Jordan et al., 2013)

L‘APP peut-être clivée selon deux voies biologiques différentes : la voie non- amyloïdogénique et la voie amyloïdogénique (Selkoe et al., 2001). Ces deux voies se différentient par les enzymes de clivage et leurs métabolites (fragments) produits. La voie amyloïdogénique, pathologique, qui conduit à la production de l‘Aβ, nécessite le clivage successif de l‘APP par la β-sécrétase et par la -sécrétase pour libérer principalement le peptide Aβ constitué de 40 acides aminés (Aβ1-40). Cependant, d‘autres formes plus courtes ou

plus longues sont également produites (entre 39 et 43 acides aminés), en particulier la forme Aβ1-42, qui représente environ 10 % des espèces d‘Aβ. De façon alternative le clivage de

l‘APP peut se faire physiologiquement, voie non-amyloïdogénique, par la α-sécrétase dans la séquence de l‘Aβ empêchant la production de ce dernier et en second lieu par la -sécrétase (Figure 11).

Figure 11: Clivage de l’APP et génération des peptides Aβ (Citron et al., 2004) Les peptides Aβ ont une tendance naturelle à agréger. Le peptide Aβ1-42 est plus hydrophobe

que ses analogues plus courts. Sa solubilité est par conséquent plus faible et sa capacité à s’agréger très forte (environ 70 fois plus rapide que Aβ1-40) (Serrano et al., 2011). Dans le

cas de la MA, le ratio Aβ1-42/Aβ1-40 est déplacé en faveur du peptide Aβ1-42 et la balance

entre les voies non-amyloïdogénique et amyloïdogénique est déplacée en faveur de la production d’Aβ. En plus de sa surproduction lors de la MA, sa clairance est diminuée

(Buxbaum et al., 1998; Colciaghi et al., 2002; Mawuenyega et al., 2010; Soldano et al.,

2014). C’est ainsi que l’Aβ1-42, considéré comme le plus neurotoxique, est majoritaire au sein

des plaques séniles détectées lors d’examens post mortem chez les patients MA dans les régions limbiques du cerveau telles que l’hippocampe et le complexe amygdalien ainsi que dans des régions corticales et subcorticales spécifiques (Iwatsubo et al., 1994). Les plaques séniles sont présentes sous la forme d’agrégats sphériques denses de 50-200 μm de diamètre et de densité variable (Selkoe et al., 2001). Ces lésions extracellulaires résultent de l’accumulation d’Aβ1-40 et Aβ1-42 assemblés en fibrilles agrégés en son centre et de

prolongements neuritiques (issus principalement des neurones) chargés en protéines Tau en périphérie en présence d’autres éléments parmi lesquelles figurent des phospholipides, des ARN , des protéases, des facteurs du complément, des apolipoprotéines E et J et des métaux (Zn2+, Cu2+ et Fe2+) (Morgan et al., 2004).

Bien que les plaques séniles soient associées au processus de neurodégénérescence, les formes responsables de la toxicité sont toujours discutées (oligomérique ou fibrillaire, extracellulaire ou intracellulaire) (Mandybur et al., 1990; Klein et al., 2001; Hardy et al., 2002). De nombreuses études montrent que les formes oligomériques solubles intermédiaires coïncidaient avec la perte synaptique et la sévérité des atteintes cognitives (McLean et al.,

1999; Hoshino et al., 2003; Haass et al., 2007). Par exemple, chez les souris transgéniques,

les peptides Aβ peuvent commencer à exercer leur toxicité avant même la formation de plaques (Mucke et al., 2000). De plus, de petits oligomères globulaires (des trimères aux 24- mères) de Aβ1-42 solubles et les protofibrilles, également solubles, sont proposés comme

d‘autres formes d‘agrégation de Aβ pouvant générer de la toxicité, notamment en inhibant in

vivo la plasticité synaptique et le mécanisme de potentialisation à long terme associé à la

mémoire (Walsh et al., 1997; Lambert et al., 1998; Gong et al., 2003). Bien qu‘il soit bien admis la toxicité d‘Aβ est associée à la forme Aβ1-42, la forme Aβ1-40 présente aussi des effets

cytotoxiques (Zarrouk et al., 2015). Par ailleurs, des études plus récentes basées sur des modèles expérimentaux ont montré qu‘une accumulation intraneuronales d‘Aβ, événement antérieur à l‘agrégation d‘Aβ, est également neurotoxique et et responsable de dysfonctionnements synaptiques (Mucke et al., 2000; Oddo et al., 2003).

5.2.3. Autres lésions microscopiques associées à la maladie d’Alzheimer