Médiateurs de l’inflammation

Le processus d’inflammation fait intervenir, à chacune de ses étapes, une variété de médiateurs qu’on peut regrouper en deux groupes principaux : les médiateurs cellulaires et les systèmes d’activation plasmatique

3.1.1 Médiateurs cellulaires

Les médiateurs cellulaires de l’inflammation sont nombreux et essentiellement produits par les mastocytes, les leucocytes et les plaquettes sanguines. On y compte les éicosanoides, les cytokines, les ROS et le NO, les facteurs de croissance et les enzymes lysosomiales.

3.1.1.1 Éicosanoides

Les éicosanoides sont considérés comme les médiateurs lipidiques de l’inflammation. Ils dérivent de l’AA libéré des PL membranaires sous l’action de la PLA2. Cet AA est soumis à deux grandes familles d’enzymes que sont les lipooxygénases (LOX) et les cyclooxygénases (COX). Les LOX se servent de l’AA comme substrat pour générer les leucotriènes : LTB4, LTC4, LTD4 et LTE4. LTB4 est un activateur phagocytaire et l’agent chimiotactique par excellence des polynucléaires. Les COX sont au nombre de deux : COX-1 et COX-2. Elles agissent différemment selon leurs propriétés. Ainsi, COX-1 est dite constitutive et intervient surtout dans le maintien de l’homéostasie. Elle génère à partir de l’AA des thromboxanes, TXB2 et TXA2 qui jouent un rôle clé dans l’agrégabilité plaquettaire et la vasoconstriction. Mais également des prostaglandines (PGI2, PGE2, PGD2) qui interviennent dans la protection de la muqueuse gastro-duodénale et dans la régulation du flux sanguin rénal. La COX-2 est dite inductible. Son activation survient dans un contexte inflammatoire et les prostaglandines produites participent à la genèse de symptômes inflammatoires tels que la fièvre et la douleur. Il existe cependant certaines spécificités fonctionnelles au sein des éicosanoides. Ainsi, PGI2 est capable d’induire une vasodilation, une augmentation de la perméabilité vasculaire et un œdème. PGE2, en plus des propriétés de PGI2, exerce une action inhibitrice sur les lymphocytes T suppresseurs, majore la synthèse des immunoglobulines et réduit la production lymphocytaire d’IL-2. Elle stimule par ailleurs, l’action des médiateurs de la douleur (Blouin, Chaves, Bortoli, & Forest, 2006; Morin, 2010).

3.1.1.2 Cytokines

Les cytokines constituent un réseau de glycoprotéines incluant les interleukines (IL), les interférons, les facteurs de nécrose tumorale et les chimiokines dotées d’un pouvoir chimiotactique. Ce réseau découle d’une multiplicité de sources à la fois lymphocytaire, macrophagique, plaquettaire, endothéliale et épithéliale. Il exerce son action sur une grande variété de cellules cibles à travers la fixation à des récepteurs membranaires spécifiques. Leur synthèse et leur libération résultent de l’action de divers stimuli et leurs actions sont aussi bien inflammatoires qu’immunitaires. A ce niveau, elles font office de modulateur de l’intensité et de la durée de la réponse immunitaire (Goldsby et al., 2003; Leon & Zuckerman, 2005; Mukhopadhyay, Hoidal, & Mukherjee, 2006). Leur effet peut être pro-ou anti-inflammatoire. Interleukines (IL)

Les IL qui jouent un rôle majeur dans la réaction inflammatoire sont IL-1, IL-6, IL-8 et IL-10. IL-1 est essentiellement synthétisée par les monocytes etexiste sous 2 formes IL-1α qui a une action intracellulaire et IL-1β qui est actif dans le compartiment extracellulaire. IL-1β est synthétisée et stockée dans la cellule sous forme inactive en attendant son activation par IL-1β convertase. IL1, à l’instar de ses propriétés multiples, est une interleukine pro-inflammatoire dont l’action est concentration-dépendante. Ainsi, elle induit à faibles concentrations une augmentation de l’expression des molécules d’adhérence au niveau des cellules endothéliales. Lorsque ses concentrations sont élevées, elle va induire de la fièvre par son action sur le système nerveux central et la production de protéine inflammatoires (fibrinogène, les facteurs du complément et la C-réactive protéine) par son action hépatique (ZERBATO, 2009). Elle est capable d’activer l’expression génique de plusieurs médiateurs de l’inflammation dont d’autres cytokines, PLA2, COX-2 et NO synthase.

IL-6 est produite sous l’action de divers stimuli dont les agents infectieux et leurs composants. Ses sources sont multiples : phagocytes, cellules dendritiques, fibroblastes et cellules endothéliales. Elle est pro-inflammatoire et stimule la synthèse hépatocytaire des protéines de la phase aigüe de l’inflammation (le fibrinogène, la CRP, l’haptoglobine etc.) ainsi que les cellules de la lignée myéloïde par la moelle osseuse (ZERBATO, 2009) . Elle inhibe cependant la production d’IL-1 et stimule les processus de réparation cellulaire. Ses propriétés

immunitaires comportent entre autres la stimulation de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et la génération des lymphocytes T cytotoxiques.

IL-8 est une cytokine pro-inflammatoire produite par une variété de cellules tissulaires et sanguines. Sa production fait en général suite à une stimulation cellulaire par IL-1 et TNF-α. Elle est dotée d’un pouvoir chimiotactique visant à attirer et à activer les neutrophiles sur le site de l’inflammation. Ces derniers constituent sa cible préférentielle et elle exerce ses actions par le biais d’une induction des COX, des LOX et de NO synthase. Son action sur les autres cellules sanguines est moindre (Bickel, 1993).

IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire par excellence. Elle joue un rôle essentiel dans la limitation de la réponse immune de l’hôte aux pathogènes et préserve de ce fait l’homéostasie tissulaire. Produite par les lymphocytes Th2 et les monocytes. Elle inhibe l’action des protéines présentatrices d’antigènes et limite la production de IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-α. (Iyer & Cheng, 2012)

Facteurs de nécrose tumorale (Tumor Necrosis Factor ou TNF) : Son rôle central dans les maladies inflammatoires chroniques est bien connu. Il en existe 2 formes : TNF-α qui agit de façon prépondérante dans l’inflammation et TNF-β. TNF-α exerce son action par l’intermédiaire de deux récepteurs spécifiques TNF-R1 et TNF-R2 dont la régulation est sous sa propre gouverne. Le promoteur de son gène contient des séquences de fixation pour les facteurs de transcription inflammatoire NF-κB et Activator Protein-1 (AP-1). Il est principalement sécrété par les monocytes, les macrophages et les neutrophiles, accessoirement par les lymphocytes, les mastocytes et les fibroblastes. Ses rôles dans les processus immunitaires et inflammatoires sont multiples et variés et parfois en synergie avec ceux d’IL-1. Ainsi, TNF- α active et induit sa propre production, stimule la production de plusieurs cytokines dont IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ, G-CSF et GM-CSF, de la NO synthase et des métalloprotéases, induit l’expression de COX, augmente la libération d’AGL, supprime la lipoprotéine lipase, diminue la catalase hépatique, augmente la production de O2.- etc. (Hellal, 2007) .

Système interféron (IFN)

Les INF confèrent un état de résistance antivirale à la cellule en stimulant la synthèse de protéines inhibitrices de la réplication virale. Hormis cette aptitude qui leur est propre, ils sont capables de moduler la croissance et la différenciation cellulaire, la réponse immunitaire et le système hormonal. Ils peuvent cependant être toxiques et participer au développement ou a l’aggravation de certaines pathologies. On en distingue trois classes : IFN-α, IFN-β et IFN-γ. IFN-α ou IFN leucocytaire est essentiellement synthétisé par les lymphocytes, les macrophages sanguins et accessoirement par les lymphoblastoïdes. Sa production est principalement stimulée par une infection virale, mais peut également faire suite à une stimulation allogénique et un traitement par des ARN double brin synthétiques. Il en existe plusieurs sous-espèces. IFN-β ou IFN fibroblastique est synthétisé par les cellules de type fibro-épithélial. Sa production fait également suite à une infection virale et à un traitement par ARN double brin. IFN-γ ou IFN immun est produit par les lymphocytes T au cours d’un processus immunitaire ou par des mitogènes T (Lefèvre, 1989).

3.1.1.3 Espèces réactives d’oxygène et monoxyde d’azote

Au cours du processus inflammatoire, les neutrophiles produisent des ROS exerçant une action nécrosante et délétère sur les cellules endothéliales. Elles stimulent la synthèse de facteurs chimiotactiques tels que LTB4 et le facteur d’activation plaquettaire (Platelet Activating Factor ou PAF) et inhibent les anti-protéases (Goldsby et al., 2003). NO régule le recrutement leucocytaire.

3.1.1.4 Facteurs de croissance

Ils sont impliqués dans la prolifération des fibroblastes et des cellules endothéliales, dans la fibrogénèse cicatricielle et dans la régénération épithéliale. Ils exercent leurs propriétés par le bais d’action endocrines, paracrines et autocrines. La production de PDGF (Platelet Derived Growth Factor), d’EGF (Epidermal Growth Factor), du FGF (Fibroblast Growth Factor) et du TGFβ (Transforming Growth Factor), résulte de l’activation macrophagique (Singh & Ramji, 2006).

3.1.1.5 Enzymes lysosomiales

Les enzymes lysosomiales contenues dans les granules primaires des polynucléaires comprennent la myéloperoxydase, le lysozyme, la PLA2, les hydrolases acides, l’élastase, la collagénase etc. La lactoferrine, la gélatinase, l’histaminase, la phosphatase alcaline, l’activateur du plasminogène sont présentes dans les granules secondaires. Ces enzymes peuvent être déversées dans les vacuoles de phagocytose et intervenir dans la digestion de produits de phagocytose ou alors être déversés dans le milieu extérieur suite à la lyse des polynucléaires et induire des lésions tissulaires en promouvant l’inflammation. Elles ont aussi la capacité d’octroyer aux neutrophiles et aux macrophages des propriétés bactéricides au site de l’inflammation (Pham, 2006).

3.1.2 Systèmes d’activation plasmatique

Les systèmes d’activation plasmatique sont au nombre de quatre : Le système contact ou système des kinines, le système de coagulation-fibrinoformation, le système de la fibrinolyse et le système du complément (Russo-Marie, 1998)

3.1.2.1 Système des kinines ou système contact

Son importance dans le processus inflammatoire est moindre et la bradykinine est le principal médiateur qu’il sécrète. Celle-ci intervient aussi bien dans l’inflammation aigue que chronique. La bradykinine induit une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire, la douleur, l’œdème, la contraction et/ ou le relâchement des fibres musculaires lisses et l’adhérence des polynucléaires aux cellules endothéliales. Ce système se compose de quatre protéines intervenant dans son activation : le facteur Hageman ou facteur XII, le facteur XI, le kininogène et la prékallicréine. Ses inhibiteurs sont l’alpha-1-antitrypsine (facteur XI), l’alpha- 2- macroglobuline (kallicréine) et l’inhibiteur de la C1-estérase (kallicréine et facteur Hageman).

3.1.2.2 Système de coagulation- fibrinoformation et système de fibrinolyse

Leurs actions sont complémentaires au cours du processus de l’inflammation. L’activation du système de coagulation–fibrinoformation induit la formation de la thrombine qui entraine la

à la surface des cellules endothéliales et des monocytes. La fibrinolyse est le processus de dissolution de la fibrine par le biais d’une protéolyse conduite par la plasmine. Cette dernière faisant partie des régulateurs dudit système est le produit de l’activation du plasminogène. Les produits de dégradation de la fibrine sont impliqués dans l’activation des cellules de l’inflammation.

3.1.2.3 Système du complément

Ce système est fondamental à défense anti-infectieuse et anti-inflammatoire. Il est composé d’une trentaine de protéines plasmatiques et cytomembranaires dotées de trois fonctions principales. La première est la capacité de marquer les microorganismes et les antigènes facilitant ainsi leur fixation sur des cellules munies de récepteurs membranaires du complément. La deuxième est d’attirer les phagocytes sur le site d’activation du complément et la troisième de procéder à la lyse des membranes cellulaires.