Plus de 25 % des cas de TSA sont dus à des facteurs génétiques [Miles, 2011 ; Pinto et al., 2010] et plus de
60 % relève d’ une étiologie inconnue. Durant les 15 dernières années, plusieurs gènes responsables à
eux seuls de TSA ont été identifiés. La plupart de ces gènes se trouvent sur le chromosome X et plus de
la moitié codent des protéines présentes dans le compartiment pré- ou post-synaptique. Ces protéines
sont impliquées dans le fonctionnement synaptique, incluant des molécules d’ adhésion et des voies
de signalisation des protéines G [Ropers et Hamel, 2005]. Le faible pourcentage que représentent les
étiologies génétiques a amené McCmellan et King à qualifier l’ ASD comme « une maladie commune
aux multiples variants rares » [McCmellan et King, 2010]. Malgré cette hétérogénéité, l’ étude de ces cas
permet d’ ouvrir une voie dans la compréhension des mécanismes sous-tendant la pathologie.
La plasticité synaptique liée à l’ apprentissage est perturbée dans l’ autisme [revu dans Zoghbi, 2003]. De
nombreuses molécules d’ adhésion ont été mises en cause pour expliquer les défauts dans l’ arborisation
dendritique et l’ activité synaptique : les neuroligines, une famille de 5 molécules d’ adhésion cellulaire
post-synaptiques sont associées à l’ autisme et exprimées sur les axones en croissance et les dendrites
[Ichtchenko et al., 1995 ; Song et al., 1999]. Ces molécules d’ adhésion cellulaire jouent un rôle crucial dans les
phases initiales de la formation des synapses, leur spécification, leur différenciation et leur maturation,
mais leur rôle dans l’ arborisation dendritique reste encore incertain. Parmi les 5 neuroligines
(NLGNs), les Neuroligine 3 ou 4 sont fréquemment mutées chez les patients atteints de TSA [Tabuchi
et al., 2007 ; Jamain et al., 2003 ; Zhang et al., 2009]. Ainsi, ces mutations pourraient jouer un rôle dans les
dysfonctionnements synaptiques observés dans la neuropathogenèse associée à l’ autisme [Persico et
Bourgeron, 2006 ; Zoghbi, 2003]. Par ailleurs, les Neurexines (NRXNs), ligands des Neuroligines, aident à
stabiliser les filopodes ; par conséquent, la perturbation de la liaison des neurexines aux neuroligines
participe à la déstabilisation des filopodes et à la réduction de la complexité dendritique au cours de la
maturation neuronale [Chen et al., 2010].
En outre, des mutations dans les gènes Shank2 et Shank3 qui sont des protéines d’ échafaudage de la
PSD ont récemment été rapportées chez des patients atteints d’ autisme [Durand et al., 2007 ; Berkel et al.,
2010]. Shank3 régule le maintien des épines dendritiques dans le cerveau antérieur [Roussignol et al.,
2005] ; Shank2 est impliquée dans le remodelage activité-dépendant des épines dendritiques [Steiner
et al., 2008]. De manière intéressante, l’ interaction entre les neuroligines et Shank3 régule la taille et la
forme des épines dendritiques [Roussignol et al., 2005 ; Bourgeron, 2009]. Enfin, les NLGNs et Neurexines
apparaissent comme des acteurs essentiels de la mise en place et du maintien, non seulement des
synapses glutamatergiques mais aussi GABA-ergiques [Graf et al., 2004 ; Prange et al., 2004 ; Tabuchi
et al., 2007]. Les mutations des NLGN et des NRXN pourraient donc perturber la balance excitation/
inhibition (figure 24).
Plusieurs modèles animaux de TSA ont été générés, portant des mutations similaires à celles
identifiées chez les patients. Ces modèles permettent d’ étudier les conséquences physiologiques et
comportementales de ces mutations [revu dans Ey et al., 2011]
(figure 24). Ces modèles présentent
une grande variété de déficits : interactions sociales, vocalisation, apprentissage et comportements
61
Les données lacunaires rendent l’ interprétation et la comparaison des résultats obtenus d’ un modèle
à l’ autre difficile. L’ ensemble de ces éléments montre que malgré que la divergence des symptômes
observés dans la MA, la schizophrénie ou les TSA, on retrouve au niveau cellulaire et moléculaire des
altérations de nature similaire dans les dendrites et les épines [van Spronsen et Hoogenraad, 2010 ; Penzes
et al., 2011]. Les caractéristiques cliniques de ces différentes maladies sont probablement liées à l’ âge
de début, aux circuits neuronaux préférentiellement atteints et à la manière dont la pathologie affecte
l’ équilibre entre plasticité et stabilité.
Figure 24 : Principales protéines associées aux TSA et description
des déficits dans les modèles animaux correspondants
S : interactions sociales
V : fréquence de l’ émission de vocalisations (USVs)
L : apprentissage (learning)
R : comportements répétitifs/stéréotypés
? : non connu
NS : non significatif
n : significativement augmenté dans les mutants comparés aux animaux sauvages
p : significativement diminué dans les mutants comparés aux animaux sauvages
D’ après Ey et al., 2011.
social interactions, emission rate of USVs). For the numerous models carrying a mutation in Fmr1, we complemented a review published in 2006 [Bernardet & Crusio, 2006] with studies published subsequently [Dahlhaus & El-Husseini, 2010; Eadie et al., 2009; Spencer et al., 2006; Spencer, Graham, Yuva-Paylor, Nelson, Paylor, 2008; Zang et al., 2009]. For Mecp2, we selected studies which seemed us to be the most documented ones, and therefore we do not pretend to be exhaustive for this gene. These studies were also reviewed in De Filippis, Ricceri, and Laviola [2009] and Ricceri, de Filippis, and Laviola [2008]. We have selected models carrying mutations in Tsc1/Tsc2 as previously published by Ehninger, de Vries, and Silva [2009].
In order to cluster the phenotypic categories and the mouse models, we have attributed scores to each trait studied in each model in the summary of data. When the trait was not examined in the model, score was 0. When the mutant mice did not differ significantly from wild type animals, score was 1. When the mutant mice differed significantly from wild type animals (either significantly higher and/or lower performances/scores in mutant than in wild type animals), score was 2. When differences between mutant and wild type mice were mixed (no significant difference and significantly higher and/or lower perfor- mances/scores in mutant than in wild type animals), score
[R Development Core Team, 2009] was used to re-order the rows (mouse models) and the columns (phenotypic traits) of the score matrix obtained according to the square distance (dissimilarity) between rows and columns. This function identifies which mouse models and which traits are the most similar through associated dendrograms for gene mutated (rows) and phenotype (columns).
Results—Behavior of ASD Mouse Models
Eight categories emerged from the clustering of pheno- typic traits in the heatmap representation (Fig. 2). The first category (category A) included seizure. The second one (category B) regrouped two largely investigated cognitive functions reflecting learning (spatial learning/ memory and fear conditioning). Category C was com- posed of body weight and two traits reflecting motor abilities (motor learning and locomotion/strength). The fourth category (category D) included the least investi- gated high cognitive functions (i.e., depression/anhedo- nia, reversal learning, and emission rate of USVs). Stereotypes represented the category E. Category F regrouped vision and olfaction with two rarely investi- Figure 1. Location of the main proteins associated with autism spectrum disorders (ASD) and description of the behavioral deficits in the corresponding mouse models. S, social interactions; V, ultrasonic vocalizations (USVs) emission rate; L, learning; R, repetitive behaviors/stereotypes; ?, unknown; NS, nonsignificant difference; up arrow, significantly higher in mutants than in wild type animals; down arrow, significantly lower in mutants than in wild type animals.