Mécanismes d’entrée du HIV-1

2.3.1. Adsorption virale

La première étape de l’entrée du HIV-1 consiste en une adsorption des particules virales à la surface cellulaire, notamment via des protéoglycans (héparans sulfates) [Bobardt et al., 2003; Mondor et al., 1998], des mannose récepteurs sur les macrophages [Larkin et al., 1989], ainsi que des molécules comme DC-SIGN (lectine de type C) sur les cellules dendritiques qui peuvent interagir avec les sucres de la gp120 virale [Curtis et al., 1992; Geijtenbeek et al., 2000]. L’intégrine α4β7 a également été identifiée comme un site de liaison de la gp120, en particulier sur les lymphocytes T CD4 mémoires [Arthos et al., 2008]. Par ailleurs, l’attachement du HIV-1 peut également s’effectuer par des interactions virus- cellule indépendantes de la gp120. En effet, les particules virales peuvent intégrer dans leur enveloppe des molécules de la membrane phospholipidique de la cellule hôte au cours de la phase de bourgeonnement. Différentes molécules d’adhésion issues de la cellule hôte et intégrées dans la membrane virale pourraient ainsi jouer un rôle dans l’adhésion des particules virales sur la cellule cible, notamment ICAM-1 et son ligand LFA-1 [Tardif and Tremblay, 2005].

2.3.2. Interaction de la gp120 avec la molécule CD4

Les sites impliqués dans la liaison entre gp120 et CD4 ont été caractérisés sur chacune des deux molécules. Sur la molécule CD4, la liaison a lieu au niveau du domaine extracellulaire D1. Sur la gp120, les sites de liaison se situent au niveau de la dépression formée entre les domaines interne et externe et le pont de liaison. L’interaction gp120/CD4 induit un changement conformationnel de la gp120 qui permet à V3 de s’orienter vers le site de liaison du corécepteur [Myszka et al., 2000; Wyatt et al., 1995]. Les sites de la gp120 impliqués dans la liaison au corécepteur ne sont donc démasqués qu’après la liaison de la gp120 à la molécule CD4. Le virus est donc protégé d’une réponse anticorps dirigée contre les

épitopes critiques du site d’interaction avec le corécepteur, puisque ceux-ci sont masqués dans la conformation non liée à CD4 de la gp120.

Indépendamment du CD4, le galactosyl céramide (GalC) peut servir de site de liaison principal du HIV-1 au niveau des cellules épithéliales du colon et du vagin et des cellules gliales et neuronales du cerveau [Alfsen and Bomsel, 2002; Furuta et al., 1994; Harouse et al., 1991; Yahi et al., 1992].

2.3.3. Interaction de la gp120 avec le corécepteur

Les sites de liaison de la gp120 au corécepteur, exposés après liaison au CD4 et changement conformationnel, sont localisés principalement au niveau de la boucle V3, mais aussi au niveau des boucles V1-V2 et du pont de liaison qui correspond à des résidus conservés des régions C1, C2, C3 et C4 (Figure 13). Une première interaction V3-corécepteur pourrait déterminer la sélectivité pour CCR5 et/ou CXCR4, puis une seconde interaction entre la région plus conservée du pont de liaison de la gp120 et le corécepteur pourrait jouer un rôle dans l’initiation du processus de fusion des membranes [Hwang et al., 1991; Trkola et al., 1996; Wyatt et al., 1995].

Figure 13. Interaction de l’extrémité N-terminale de CCR5 avec la gp120 du HIV-1 liée à CD4 (Huang et al., Science 2007 ;317 :1930-34). (A) Liaison moléculaire entre la gp120, la

molécule CD4 et l’extrémité N-terminale de CCR5. (B) Détail des interactions entre les acides aminés de CCR5 en violet et ceux de la région V3 en orange.

2.3.4. Fusion des membranes

Le changement conformationnel induit par les interactions gp120-CD4 puis gp120- corécepteur modifie l’interaction gp120-gp41 et permet l’exposition du peptide de fusion de la gp41 et son insertion dans la membrane cytoplasmique de la cellule cible. Le repliement des hélices C-terminales (CHR) sur le trimère d’hélices N-terminales (NHR) conduit à la formation d’une structure à 6 hélices en épingles à cheveux. Le repliement de la gp41 conduit à un rapprochement puis à la fusion des membranes du virus et de la cellule cible [Caffrey, 2001]. L’engagement de plusieurs complexes gp120-gp41/récepteurs est nécessaire à la constitution d’un pore de fusion par lequel la capside virale sera injectée dans le cytoplasme de la cellule cible.

2.3.5. Influence de la composition lipidique membranaire de la cellule cible

L’entrée du HIV-1 nécessite l’interaction successive de l’enveloppe virale avec le récepteur CD4 et un corécepteur (CCR5 ou CXCR4). L’interaction gp120/CD4 pourrait induire une réorganisation moléculaire au sein de la membrane cytoplasmique permettant notamment le regroupement d’une quantité suffisante de molécules CD4 et de corécepteurs pour permettre l’entrée du virus [Popik et al., 2002]. Les microdomaines lipidiques membranaires (rafts) sont enrichis en molécules CD4, mais CCR5 et CXCR4 en semblent exclus. La localisation de la molécule CD4 dans les rafts ne semble cependant pas indispensable au processus d’entrée du virus [Percherancier et al., 2003; Popik and Alce, 2004]. Le contenu en cholestérol pourrait jouer un rôle important dans la mobilité de CCR5 et dans la fusion des membranes [Viard et al., 2002]. Les processus impliquant une relocalisation de CD4 et des corécepteurs au sein de la membrane cytoplasmique pourraient jouer un rôle critique pour l’entrée du HIV-1, notamment quand la densité en CD4 et corécepteurs est faible, et également dans la signalisation induite par les interactions gp120/CD4/corécepteur.

2.3.6. Synapse virologique

récepteurs à l’antigène des lymphocytes T (TCR), de molécules d’adhérence, ainsi qu’une réorganisation et une polarisation du cytosquelette et des molécules de signalisation cellulaire. Ces synapses immunologiques pourraient ainsi favoriser une transmission efficace de particules virales de cellule à cellule dans cet espace intercellulaire réduit où sont concentrés les récepteurs et corécepteurs nécessaires à l’entrée du virus, constituant ainsi une « synapse virologique » [Jolly et al., 2004; McDonald et al., 2003].

2.3.7. Autres mécanismes d’entrée du HIV-1

D’autres mécanismes d’entrée du HIV-1 dans la cellule cible ont été décrits, ne faisant pas appel au schéma classique décrit ci-dessus. Des mécanismes d’endocytose et de macropinocytose des particules virales ont été rapportés mais ces voies semblaient conduire à la dégradation des virions dans les phagolysosomes [Fackler and Peterlin, 2000; Grewe et al., 1990; Marechal et al., 2001; Pauza and Price, 1988]. Des travaux plus récents ont montré l’existence d’un mécanisme d’endocytose alternatif pour l’entrée du HIV-1, avec la fusion complète du HIV-1 dans le compartiment endosomal sous la dépendance de facteurs cellulaires (dynamine) [Miyauchi et al., 2009].