Mécanismes de la photosensibilisation

Les propriétés photosensibilisantes des porphyrines expliquent les manifestations cutanées cliniques de certains types de porphyrie. Les porphyrines sont des pigments cristallins colorés du rouge au brun. Leur structure leur confère une grande capacité d’absorption d’énergie lumineuse (ou photonique). Le spectre d’absorption maximal se situe, pour les porphyrines (notamment uro, copro, et proto), entre 400 et 410 nm. Il existe une bande secondaire dans la lumière, visible entre 580 et 650 nm. L’absorption d’énergie photonique par une molécule de porphyrine la fait passer d’un état stable à un état instable par modification du niveau d’énergie électronique.

Les porphyrines photoexcitées à l’état triplet sont capables de déterminer des lésions cellulaires, directement, ou le plus souvent par l’intermédiaire d’une réaction photochimique secondaire dans laquelle le transfert d’énergie se fait sur une molécule d’oxygène. L’oxygène passant à un état excité singulet devient un puissant agent oxydant, capable de provoquer une peroxydation des lipides des membranes cellulaires et une cytolyse aiguë. Les autres formes photoexcitées d’oxygène sont plus rarement en cause dans les porphyries. La photo-oxydation d’acides aminés crée des liaisons entre des protéines membranaires et/ou cytosoliques et altère des fonctions enzymatiques.

L’accumulation de porphyrines dans la peau peut activer la voie classique du complément, d’où libération d’anaphylatoxines (notamment C5a), et provoquer une activation des mastocytes, avec libération de médiateurs inflammatoires telle l’histamine en particulier au cours de la PCT et de la PPE.

L’uroporphyrine hydrosoluble est surtout toxique sur des enzymes cytosoliques ou des dérivés du tryptophane. protoporphyrine liposoluble est principalement toxique pour les lipides des membranes péricytoplasmiques et des organelles. [47]

Porphyrie erythropoïetique congenitale

CEP, aussi appelée maladie de Günther, est une maladie autosomique récessive rare, mais elle est la plus fréquente des porphyries récessives . C'est la forme la plus grave des porphyries; elle est causée par un déficit en uroporphyrinogène III syntéthase (UROS). Ce déficit orientant la synthèse vers les isomères I a la place de l’isomère III de l’uroporphyrinogène et de coproporphyrinogène. Cela conduit à la surproduction et l'excrétion de l'isomère I non physiologiques et pathogènes de uroporphyrinogène et coproporphyrinogène. [48].

Les variations du reliquat d’activité de l’urogen III cosynthétase existant entre les différents malades sont le reflet de l’hétérogénéité génétique. Son activité est généralement inférieure à 10 % dans les fibroblastes et les érythrocytes de patients atteints, alors qu’elle avoisine les 50 % chez les porteurs sains. L’analyse d’un cADN spécifique a montré que le gène codant l’urogen III cosynthétase était situé sur le chromosome 10. De nombreuses mutations ponctuelles, délétions ou insertions, ont été mises en évidence. La mutation ponctuelle la plus fréquente désorganise les ponts disulfures et altère la structure secondaire de la protéine. Il existe ainsi une corrélation très étroite entre les différentes mutations, la réduction de l’activité urogen III cosynthétase, et la gravité ou la mortalité de la maladie [47].

Le gène codant pour la ferrochélatase est localisé sur le bras long du chromosome 18. Il existe un pseudogène situé sur le bras court duchromosome 3, normalement non fonctionnel. Chaque gène produit un ARN messager dont les régions codantes sont identiques. De nombreuses mutations différentes ont été identifiées. Dans environ 50 % des cas, il s’agit de délétions d’exons, et dans un tiers des cas ,de mutations ponctuelles . Il n’y a aucune corrélation entre le génotype et le phénotype clinique, et en particulier avec la sévérité de l’atteinte hépatique ou l’importance de la photosensibilité.

La transmission est le plus souvent autosomique dominante, avec une pénétrance faible. Dans deux familles, la transmission était autosomique récessive, sans qu’une atteinte hépatique plus grave n’ait pu être corrélée à ce mode de transmission .

L’activité ferrochélatase chez certains malades est inférieure à 50 %de la normale. Dans cette situation, il existe un allèle normal, avec une expression plus faible et cohérité avec l’allèle muté non fonctionnel. Ceci explique la faible activité ferrochélatase et l’existence de porteurs de mutations asymptomatiques . [47]

L'accumulation de protoporphyrine libre, principalement dans les érythrocytes et accessoirement dans d'autres tissus (peau et foie) ou dans des liquides biologiques (sérum, la bile et les fèces), conduit à une photosensibilité douloureuse et complications hépatiques potentiels. [48]

Porphyrie cutanée tardive

Deux formes de la maladie existent : une forme familiale secondaire à la transmission d’une ou plusieurs mutations, et une forme sporadique liée à une mutation de novo. Dans la forme familiale (type I : 20 % des cas), l’hétérozygotie entraîne une diminution de l’activité urogen décarboxylase de plus de 50 %. Le déficit enzymatique est ubiquitaire (notamment hépatique et érythrocytaire). Dans la PCT sporadique (80 % des cas), le déficit enzymatique n’est identifié que dans le foie. Une PCT de type III, familiale (autosomique dominante à pénétrance incomplète), a été décrite en Espagne : elle se distingue par la conservation de l’activité urogen décarboxylase érythrocytaire . Le gène codant l’urogen décarboxylase est situé sur le chromosome 1. Il est identique dans les hématies et les hépatocytes. Il est dénombré plus d’une dizaine de mutations, de mécanismes différents : mutations faux-sens, micro-insertions, délétions ou défaut d’épissage exonique.

Le déficit enzymatique porte sur l’UPG décarboxylase. À côté de la forme sporadique qui atteint l’homme de plus de 40 ans, sans contexte familial, avec un déficit enzymatique exclusivement hépatique, s’extériorisant sous l’influence de facteurs toxiques, il existe une forme familiale survenant plus volontiers chez la femme ou l’enfant. Le déficit enzymatique est de 50 %, présent dans tous les tissus. L’affection est révélée par des facteurs toxiques exogènes. [47]

Porphyrie hépatoérythrocytaire

Il est vraisemblable que la porphyrie hépatoérythrocytaire (PHE) est une forme homozygote de la PCT familiale au cours de laquelle l’anomalie est transmise en dominance. L’activité de l’urogen décarboxylase est inférieure à 10 %. Une anomalie structurale de l’enzyme conduit à sa dégradation rapide in vivo. Le gène codant cette enzyme est localisé sur le chromosome 1.

La mutation la plus fréquente est une mutation ponctuelle. Elle induit des manifestations cliniques de sévérité moyenne. Pour cette mutation, la PHE représente la forme homozygote de la PCT familiale .La pénétrance de cette mutation est faible chez les hétérozygotes. D’autres mutations par délétions ou splice-mutations abolissent complètement l’activité enzymatique et sont incompatibles avec la vie à l’état homozygote. Dans le cas d’hétérozygotes composés avec une autre mutation, elles vont induire un phénotype de PHE de gravité variable. [47]

Coproporphyrie héréditaire

HC est une porphyrie autosomique dominant avec des manifestations neuroviscerale primaires causés par la carence de coproporphyrinogène oxydase (CPO). Des rares variantes homozygotes ont été décrites. [48 ]

Le gène codant la coprogen III oxydase est situé sur le chromosome 3q12. Dix-neuf mutations différentes ont été rapportées : mutations antisens, délétions, mutations par défaut

Porphyrie variegata

VP est une maladie autosomique dominante causée par la diminution de l'activité de la protoporphyrinogène oxydase (PPO). [49]

2. Autres

2.1 Leucodermies

Leucodermies désigne une decoloration blanche de la peau diffuse ou localisée Albinisme oculocutané

Le terme d’albinisme oculocutané (AOC) désigne spécifiquement des maladies génétiques associant une hypomélanose diffuse et des manifestations oculaires caractéristiques. Les AOC sont dus à un défaut de synthèse de mélanine par les mélanocytes de la peau, des phanères et de l’oeil. Les AOC représentent la forme la plus fréquente d’hypomélanose diffuse génétique, Il existe quatre types principaux d’AOC répertoriés à ce jour, parmi lesquels l’AOC1 et l’AOC2 représentent environ 90 % des cas. Il existe également des maladies rares où l’AOC s’associe à des manifestations extracutanées [ 50]

Les mélanocytes sont normalement présents dans la peau atteinte et chaque type d'AOC est dû à un défaut de production du pigment mélanique par anomalie biochimique de la mélanogenèse, elle-même secondaire à une mutation génétique. Des progrès considérables ont récemment été réalisés, permettant une classification plus précise des AOC [51]

La classification des AOC

L’albinisme de type 1 est dû à des mutations directes du gène de la tyrosinase dont la

fonction devient déficitaire. Dans les sous-types 1B et 1TS (thermosensible), l’enzyme conserve une activité résiduelle avec respectivement synthèse de phaeomélanine caractérisant l’albinisme jaune, ou synthèse d’eumélanine au-dessous de 35°C avec pigmentation limitée aux zones froides de la peau des extrémités. [52]

Dans le type 2 qui est le plus fréquent, l’activité de la tyrosinase est normale. Les

mutations touchent le gène codant pour la protéine P intervenant dans le transport des mélanosomes et peut-être aussi celui de la tyrosine, substrat de la tyrosinase. [52]

Le type 3, lui aussi tyrosinase positif, est dû à des anomalies de la protéine TRP1

(tyrosinaserelated protein) impliquée dans la synthèse de la mélanine. [52] Phénylcetonurie

La phénylcétonurie est une maladie autosomique récessive fréquente. Elle est due à un défaut génétique de la phénylalanine oxydase, une enzyme qui convertit la phénylalanine en tyrosine [50]

Piebaldisme

Il s’agit d’une maladie autosomique dominante, rare,. La maladie résulte d’une mutation dans le proto-oncogène KIT ou dans le gène SLUG (SNAI2).sur le plan microscopique, le piébaldisme est caractérisé par l’absence de mélanocytes dans les macules blanches et par un excès de pigments dans les mélanocytes et les kératinocytes des zones pigmentées, dont l’étude ultrastructurale a montré qu’il s’agit bien de mélanosomes..[ 50]