Biogenèse, Transport, Translocation Et Dégradation Des Mélanosomes

La synthèse des mélanines s’effectue dans les mélanosomes, organites cytoplasmiques spécifiques des mélanocytes appartenant à la lignée lysosomiale. Durant la mélanogenèse, les mélanosomes subissent une maturation morphologique et sont transportés vers l’extrémité des dendrites mélanocytaires. Dans l’épiderme et les follicules pileux, ils sont ensuite transférés aux kératinocytes, où ils sont digérés et leur contenu dispersé.

a).Biogenèse des mélanosomes

La biosynthèse des mélanosomes est un processus complexe se déroulant dans la région périnucléaire des mélanocytes : les mélanosomes matures de stades III et IV résultent de la fusion de prémélanosomes (mélanosomes stades I et II) contenant les protéines de structure spécifiques des mélanosomes, avec des vésicules recouvertes de clathrine en provenance directe du trans-Golgi et transportant la machinerie enzymatique de la mélanogenèse (tyrosinase ; TRP-1 ; TRP-2) . Contrairement à ce que suggéraient les observations morphologiques anciennes, les prémélanosomes ne dérivent pas du réticulum endoplasmique lisse : Ils se forment à partir d’endosomes particuliers, les « endosomes recouverts », qui semblent dériver des endosome précoces et correspondre à une forme intermédiaire entre endosomes précoces et tardifs. La formation des prémélanosomes se fait par enrichissement progressif des « endosomes recouverts » en protéines structurales des mélanosomes (telles que pmel-17). Celles-ci sont acheminées dans des vésicules dérivées du trans-Golgi vers les endosomes recouverts avec lesquels elles vont fusionner .D’autres vésicules, recouvertes de clathrine, issues elles aussi du trans-Golgi et transportant la machinerie enzymatique de la mélanogenèse, vont ensuite venir fusionner avec les prémélanosomes pour former les mélanosomes matures. La synthèse des mélanines peut alors débuter .

Les protéines spécifiques des mélanosomes proviennent donc toutes du trans-Golgi, mais sont incorporées aux mélanosomes par des voies différentes (transport direct ou via les endosomes précoces des protéines de structure aux « endosomes recouverts », et transport des enzymes de la mélanogenèse directement du trans- Golgi vers les mélanosomes stade II), ce qui suppose la mise en jeu de mécanismes de tri et d’adressage propres à chacune de ces

voies. Plusieurs protéines impliquées dans la biogenèse des mélanosomes et de divers organites issus de la lignée lysosomiale, tels que les granules denses plaquettaires et les granules lysosomiaux leucocytaires, ont été identifiées :

– HPS-1 est une protéine des mélanosomes codée par le locus Pale ear chez la souris .HPS-1 est une protéine cytosolique, de structure originale, ne partageant aucune homologie avec d’autres protéines connues. Elle interviendrait dans la biogenèse des prémélanosomes par un mécanisme pour l’instant inconnu .

– AP-3 est un complexe adaptateur interagissant avec la clathrine. Il se localise aux endosomes précoces et interviendrait dans le tri et le transport des protéines du réseau post-golgien et/ou du compartiment endosomal vers les mélanosomes . – CHS-1 est une protéine de la membrane des mélanosomes codée par le locus Beige

chez la souris. Elle interviendrait dans l’organellogenèse en régulant négativement la fusion de certains organites intracellulaires, comme les mélanosomes .

b).Transport des mélanosomes

Après leur synthèse dans la région périnucléaire, et tandis que s’élaborent en leur sein les mélanines, les mélanosomes vont être transportés vers l’extrémité des dendrites mélanocytaires. Il s’agit d’un transport actif biphasique via le cytosquelette (fig 8) : les mélanosomes sont d’abord transportés de l’espace périnucléaire jusqu’à la partie distale du corps des dendrites par le réseau de microtubules, puis transférés jusqu’à la pointe de ces derniers via le cytosquelette d’actine. Récemment, il a été montré in vitro que les mélanosomes des mélanocytes humains normaux étaient aussi animés de mouvements rétrogrades depuis les dendrites vers le noyau.

Les protéines motrices induisant le déplacement des mélanosomes, en liant d’un côté ces organites et de l’autre le cytosquelette, sont en cours d’identification. Deux moteurs moléculaires associés aux microtubules, la kinésine et la dynéine, participeraient respectivement au transport antérograde et rétrograde des mélanosomes dans le corps des dendrites . Arrivés à la partie distale du corps des dendrites, les mélanosomes sont « capturés » par liaison à une myosine non conventionnelle, la myosine Va, qui assure ensuite, via le réseau d’actine, leur transport vers la pointe des dendrites. Cette protéine nécessaire au transport périphérique des mélanosomes assurerait la liaison physique entre myosine Va et mélanosomes à l’extrémité des dendrites mélanocytaires. Cette liaison ferait intervenir une troisième molécule récemment identifiée, la mélanophiline.

c).Translocation des mélanosomes aux kératinocytes

Après avoir atteint la pointe des dendrites, les mélanosomes sont transférés aux kératinocytes. Plusieurs mécanismes ont été avancés pour expliquer ce phénomène :

– un relargage des mélanosomes dans l’espace intercellulaire, suivi d’une endocytose par les kératinocytes

– un transfert des mélanosomes par une communication directe entre les deux types cellulaires

– un processus de cytophagocytose des extrémités dendritiques par les kératinocytes. Les études morphologiques in vitro, par microscopie électronique et vidéomicroscopie, plaident pour cette dernière hypothèse. Dans un premier temps, une expansion cytoplasmique dendritique contenant de nombreux mélanosomes entre en contact avec la membrane du kératinocyte, qui va former un repli, puis une invagination. Celle-ci va se refermer pour former une vacuole à deux membranes. Tandis que les vacuoles sont transférées vers l’espace périnucléaire des kératinocytes, la membrane interne, correspondant à la membrane cytoplasmique du mélanocyte, ainsi que la membrane externe des mélanosomes sont dégradées. Récemment, divers arguments expérimentaux sont venus conforter cette hypothèse, et souligner le rôle central dans ce phénomène d’un récepteur de la membrane des kératinocytes appelé protease-activated-receptor 2 (PAR-2) . PAR-2 est un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé à une protéine G, activée par clivage enzymatique d’une partie de son domaine extramembranaire. Il a été montré in vitro et in vivo que :

– l’activation de PAR-2 était accrue après irradiations répétées par les UVB

– l’activation et l’inhibition de PAR-2 conduisaient respectivement à un accroissement et à une diminution de la pigmentation épidermique

– cet effet est dépendant d’une modulation de la cytophagocytose des mélanosomes par les kératinocytes et passe vraisemblablement par des réarrangements de l’actine sous-corticale.

Figure 10: transport de mélanosome [13]

d).Distribution et dégradation des mélanosomes dans les kératinocytes

Dans les kératinocytes, les mélanosomes sont contenus dans des lysosomes secondaires et se distribuent, soit de façon isolée, soit groupés en complexes. Il semble que la taille, et peut-être la composition chimique des mélanosomes, déterminent le mode de distribution intrakératinocytaire des mélanosomes. Ainsi, dans l’épiderme, les mélanosomes de grande taille (supérieure à 1 µm) restent isolés, tandis que les mélanosomes de plus petite taille se groupent en complexes. La taille des mélanosomes dans les kératinocytes varie selon l’origine raciale des sujets : chez les sujets caucasiens, les mélanosomes épidermiques sont de petite taille et se distribuent donc en complexes, tandis que les sujets de race noire ont des mélanosomes de grande taille se répartissant donc de façon isolée dans les kératinocytes. [13]