Mécanismes d’action, structure, propriétés pharmacologiques,

Structure

Toutes les BZDs présentent une même structure de base. La structure chimique d’une BZD est

composée d’un noyau benzène couplé à un hétérocycle à 7 sommets comprenant 2

hétéroatomes d’azote présents en position 1,4, 1,5 ou 2,3 et dénommé le cycle diazépine. Les

BZDs commercialisées sont des BZDs 1,4 (Teboul et Chouinard 1990). En fonction de la

position des constituants sur le noyau benzène, les propriétés sont différentes.

Figure 1 : Représentation moléculaire de base d’une BZD

Les apparentés aux BZDs, zolpidem (imidazopyridine) et zopiclone (cyclopyrrolone) ne

présentent pas la même structure chimique.

Mécanisme d’action

C’est en 1977 que deux groupes de chercheurs ont trouvé l’existence de récepteurs spécifiques

aux BZDs dans le cerveau. Ils ont prouvé la présence de sites de liaisons spécifiques dans le

cerveau du rat en marquant le diazépam au tritium (Braestrup et Squires 1977) (Mohler et Okada

1977). La cible des BZDs est le récepteur-canal chlore de l’acide gamma-aminobutyrique ou

gamma-amino-butyric acid (GABA), qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système

nerveux central (SNC) et présent dans 40% des neurones. Ici l’action se fait sur le GABA de

type A, qui est très présent au niveau cérébral et sous différentes unités (a, b, g, d, e, p, r et q)

qui sont eux-mêmes présents sous plusieurs isoformes, a (de a1 à a6), b (de b1 à b3), g (de g1

Figure 2 : Représentation schématique d’un récepteur GABA

A

aux BZDs (Jacob et al. 2008)

La stœchiométrie la plus souvent rencontrée se compose de deux sous-unités a, deux

sous-unités b et une sous-unité g. Si un autre sous-type est présent alors les BZDs ne peuvent pas

se fixer sur ce récepteur, les isoformes a4 et a6 sont aussi les plus rencontrés. Les BZDs

trouvent leur site de fixation entre les sous-unités a et g (Association nationale des enseignants

de pharmacie clinique (France) 2012). On sait que le sous-type a1 est responsable de l’effet

sédatif, amnésiant et anticonvulsivant tandis que a2, a3 et a5 sont responsables de l’effet

anxiolytique, myorelaxant et potentialisent les effets de l’alcool.

Les Z-drugs ou BZDs apparentés, ont un mode d’action similaire que celui des BZDs malgré

leur structure chimique différente. Ce sont des agonistes des récepteurs GABA

A

, mais leur site

de liaison est différent de celui des BZDs. La molécule zopiclone est sélective des récepteurs

de type 2a1,2b2,g2.

Figure 3 : Représentation schématique et pharmacologique des récepteurs du GABA

A

(Soyka

Les BZDs sont des modulateurs allostériques positifs des récepteurs-canaux GABA

A.

Elles

potentialisent l’effet inhibiteur du GABA

A

dans le SNC mais n’induisent pas d’effet direct sur

l’activité neuronale. Leur fixation se fait sur un site spécifique situé à l’interface entre les

sous-unités a et g, et voisin de celui de l’agoniste endogène GABA

A

, ce qui augmente la durée

d’ouverture et la fréquence du canal chlore GABA

A

en réponse à la liaison GABA. La fixation du

GABA sur le récepteur GABA

A

engendre l’ouverture du canal chlore et permet le passage d’ion

chlorure, ce qui entraîne une hyperpolarisation cellulaire et une inhibition de la transmission

neuronale post-synaptique. Les BZDs sont dépourvues d’effet en l’absence de GABA, il faut à

la fois la fixation du GABA et de la BZD pour potentialiser l’action du GABA. Les BZDs n’agissent

pas directement mais sensibilisent l’activité du GABA en augmentant l’ouverture du canal chlore.

Plus l’ouverture du canal chlore est importante, plus les ions chlores passent, et donc plus

l’hyperpolarisation et l’inhibition neuronale sont importantes. L’inhibition induite par les BZDs ne

peut pas être supérieure à l’inhibition physiologique habituelle, une bonne tolérance des BZDs

est essentielle (Association nationale des enseignants de pharmacie clinique (France) 2012).

Propriétés pharmacologiques

Les BZDs ont des effets pharmacologiques différents en fonction de l’ouverture du canal chlore

dans le récepteur GABA

A

: anxiolytique, sédatif/hypnotique, anticonvulsivant, amnésiant,

myorelaxant. Alors que la fermeture du canal chlore est anxiogène, stimulant, proconvulsivant

et promnésiant.

Les propriétés pharmacologiques de ces molécules sont très recherchées, notamment :

• Anxiolytique : avec une action rapidement obtenue et à des doses faibles. Cette action se

fait avec des molécules ayant une affinité principale pour les récepteurs possédant une

sous-unité a2 (Selloum et Faure 2015). Les anxiolytiques sont les médicaments

psychotropes les plus prescrits en France.

• Hypnotique/sédatif : ils potentialisent les effets GABAergiques avec une activation du

centre du sommeil. Les doses sont plus importantes que pour un effet anxiolytique. Les

hypnotiques sont les médicaments psychotropes les plus prescrits en France après les

anxiolytiques et les antidépresseurs. Les BZDs indiquées comme hypnotiques ont toutes les

propriétés communes aux autres BZDs utilisées comme anxiolytiques, soit, sédatives,

anxiolytiques, hypnotiques, amnésiantes, myorelaxantes et antiépileptiques. Leur action

hypnotique se fait grâce à une affinité supérieure pour les récepteurs GABA

A

de type a1,b2,

qui ont une action principalement sédative (Selloum et Faure 2015). Les apparentés aux

BZDs tels que le zolpidem et le zopiclone, ont une meilleure sélectivité pour les récepteurs

• Anticonvulsivante/antiépileptique : toutes les BZDs ont montré un effet anticonvulsivant.

Elles sont principalement efficaces dans les convulsions induites par des composés

chimiques et moins efficaces dans les convulsions induites par une stimulation électrique

(Rang et Dale 2011). Dans ce cas le diazépam est utilisé par voie rectale chez l’enfant et

par voie intraveineuse chez l’adulte lors d’état d’urgence de crises d’épilepsies. Leur

utilisation en chronique est limitée à cause de leur effet sédatif additionné et l’installation de

la tolérance.

• Amnésiante : l’amnésie antérograde est plutôt un effet négatif dû aux BZDs, les délinquants

sexuels en font un usage détourné. C’est une amnésie qui apparaît après l’administration

du produit. Les BZDs peuvent parfois toucher la mémoire à long terme. La molécule

détournée dans cet usage était le flunitrazépam (Rohypnol®), surnommée aussi la « drogue

du viol » ou encore reconnue comme rendant invincible avec un « effet Rambo ». Elle avait

des propriétés hypnotiques à demi-vie courte mais avec un effet amnésiant très important.

Elle a été retirée du marché en 2013 (ANSM 2013a).

• Myorelaxante : suite à l’action sur des récepteurs GABA

A

sur la moelle épinière il y a une

réduction du tonus musculaire. Les effets étaient bénéfiques dans les états

d’hyperspasticité, dans la sclérose en plaques, ou les affections médullaires et cérébrales.

L’effet myorelaxant trop important favorise les chutes.

Pharmacodynamie

Les différentes propriétés des BZDs et leur action prédominante se caractérisent par leur

structure chimique, leurs propriétés pharmacocinétiques (durée et rapidité d’action) et par la

nature des sous-unités des récepteurs GABA

A

, plus particulièrement par a et b (Selloum et

Faure 2015). Il y a toujours un ou deux effets prédominants en fonction de leur affinité plus ou

moins forte à certains sous-types de récepteurs, même si toutes les BZDs possèdent toutes les

propriétés. Le potentiel addictif dépend de l’affinité des BZDs pour les différentes sous-unités

des récepteurs GABA

A

, en effet l’activation de la sous-unité a1 a démontré que cela enclenchait

Figure 4 : Représentation schématique des propriétés pharmacologiques des benzodiazépines

en fonction de la composition en sous-unités a des récepteurs GABA

_A

_{(Tan et al. 2011).}

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d’un médicament représente son parcours dans le corps, en

commençant par son absorption dans la circulation sanguine, sa distribution au site d’action, sa

métabolisation puis son élimination. Elle est essentielle pour le choix d’une thérapeutique et de

la mise en place d’un traitement, pour s’adapter à la physiopathologie du patient.

L’absorption des BZDs se fait rapidement et abondamment du fait de son caractère liposoluble,

la T

max

est < 2 à 4 heures. Il existe une grande variabilité, notamment interindividuelle et selon

la molécule utilisée. Elles sont absorbées par le tube digestif à hauteur de 80 à 100%. La vitesse

d’absorption va dépendre de plusieurs critères : la molécule consommée (< 2 heures :

alprazolam, > 2 heures : oxazépam), la forme galénique (comprimés, gélules, gouttes), le terrain

du patient (personne âgée), le moment de prise (en dehors ou pendant le repas) et de la prise

concomitante d’autres médicaments (antiacides ou anticholinergiques diminue la vitesse et la

quantité d’absorption). Plus la vitesse d’absorption est élevée plus le pic plasmatique est élevé,

plus l’effet thérapeutique est rapide mais plus les effets indésirables sont importants. L’effet se

fait en général au bout de 30 minutes à 2 heures avec une prise par voie orale. La voie

intraveineuse permet un passage rapide et abondant dans le SNC, l’administration doit se faire

lentement pour diminuer le risque d’effets indésirables comme la dépression respiratoire. La

voie intramusculaire est lente et imprévisible en fonction des solvants utilisés. La voie rectale

permet une absorption plus rapide et un délai d’action plus court de la molécule car il n’y a pas

d’effet de premier passage hépatique.

La distribution est de l’ordre de 65 à 95%, et sa liaison aux protéines plasmatiques

(principalement sur l’albumine) est de l’ordre de 70 à 95%. Les demi-vies des BZDs sont très

variables, ce qui leur procure leur action pharmacologique et permet de cibler l’indication

thérapeutique. Les BZDs ont un volume de distribution important car elles sont très liposolubles

et donc fortement absorbées dans les tissus, elles sont aussi de faibles poids moléculaires ce

qui favorise la diffusion dans la barrière hémato-encéphalique, hémato-placentaire, biologique

et dans le lait maternel, donc toutes les BZDs sont déconseillées durant la grossesse et

l’allaitement. Plusieurs facteurs modifient le volume de distribution (Vd) :

• le degré de lipophilie de la molécule (plus une BZD est lipophile, plus son action est courte)

• le pourcentage de masse grasse de l’individu (plus le pourcentage est faible plus le volume

est élevé, chez une personne maigre il faudra diminuer les doses et chez une personne

obèse on pourra augmenter la dose de charge puis diminuer la dose d’entretien du fait de la

grande affinité pour les tissus adipeux)

• l’âge (plus le sujet est âgé plus le volume de distribution est important).

La forte liaison aux protéines plasmatiques ralentit la distribution et retarde le début de l’action

car seule la forme libre, donc non liée aux protéines plasmatiques, est active et diffuse à travers

les membranes.

Le métabolisme, majoritairement hépatique peut produire de nombreux métabolites actifs. En

fonction de la formation ou non de métabolites actifs, les demi-vies varient. Les molécules

subissent une réaction de phase I : principalement une réaction d’oxydation par les cytochromes

P450 par l’isoenzyme CYP3A4 donnant naissance à des métabolites hydroxylés actifs, mais

aussi des réactions de phase II : avec une glucuronoconjugaison aboutissant à des dérivés

conjugués inactifs. Les principales réactions induites sont l’hydroxylation et la déméthylation.

Certaines BZDs, une fois métabolisées se transforment en métabolites actifs qui peuvent avoir

une action longue et causer de nombreux effets indésirables. Certaines molécules (ex :

prazépam et clorazépate dipotassique) sont des prodrogues car elles ne sont pas actives

directement mais seulement à la suite de la formation d’un métabolite.

L’élimination se fait par voie rénale grâce à l’inactivation par glucuroconjugaison. Une

élimination fécale existe pour les BZDs apparentés. Pour certaines molécules, une partie est

excrétée dans la bile et se retrouve dans les fèces et devront subir un second effet de passage

hépatique pour être éliminée dans les urines. Les BZDs peuvent être classées en fonction de

leur demi-vie d’élimination (temps que met une substance médicamenteuse à diminuer de

moitié sa concentration plasmatique) :

• demi-vie est courte quand < 10 heures : midazolam, clotiazépam

• demi-vie est intermédiaire entre 10 et 24 heures : alprazolam, bromazépam, clobazam,

Les molécules à demi-vie longue s’accumulent à chaque prise répétée et il peut y avoir des

effets indésirables plus importants. Pour les insomnies d’endormissement on privilégie une

molécule à vie courte (ex : BZDs apparentés), pour les réveils nocturnes les BZDs à

demi-vie longue (ex : lormétazépam). Pour l’effet anxiolytique on privilégie une BZD à demi-demi-vie longue

pour que l’action se fasse toute la journée (Massol et al. 2005).

Les apparentés aux BZDs ont des demi-vies courtes (2 à 4 heures pour le zolpidem et 5 à 6

heures pour le zopiclone) et sont utilisées comme inducteur du sommeil dans un délai de 15

minutes. La biodisponibilité du zolpidem est de 70% et sa fixation aux protéines plasmatiques

de 92%. Le métabolisme hépatique produit des métabolites inactifs, éliminés à 60% par voie

urinaire et 40% par voie fécale. L’absorption de la molécule de zopiclone est très rapide et elle

a une biodisponibilité d’environ 80%. Sa fixation aux protéines plasmatiques est faible à hauteur

de 45% et non saturable, avec une élimination majoritairement urinaire à 80% et à 16% par les

fèces. Ces Z-drugs ont une action hypnotique rapide et une élimination rapide. Elles donnent

une sensation de sommeil de meilleure qualité et un sommeil plus proche du sommeil

physiologique qu’avec les BZDs hypnotiques classiques.

1.1.3. Indications, contre-indications, précautions d’emploi et

Dans le document Étude de l’usage et de la représentation des benzodiazépines et apparentés chez des patients présentant des troubles de l’usage d’alcool (Page 26-33)