Chapitre 2 : La stimulation magnétique transcrânienne
2) Mécanismes d’action de la SMTr dans la dépression :
Dans un 1er temps nous allons décrire la physiopathologie de la dépression majeure puis l’effet de la SMTr dans la dépression.
45 La physiopathologie de la dépression reste encore dans son ensemble incomprise, bien qu’il existe différentes hypothèses tentant d’explorer ce domaine, aucune encore ne permet une compréhension totale des mécanismes et des molécules impliqués.
A partir des observations de Rosvold en 1972, où des lésions au niveau de la tête du noyau caudé de primates, entrainaient une altération de certaines fonctions cognitives, sous tendue d’un dysfonctionnement du cortex préfrontal, l’auteur suggérait que l’intégrité fonctionnelle du système fronto-sous-cortical assurait certaines fonctions cognitives.
Alexander et Cummings sont les premiers auteurs à avoir décrit le modèle de base des boucles fronto-sous-corticales, mettant en relation ces différents structures :
- le cortex frontal (moteur et préfrontal) - le striatum :
o Dorsal : noyau caudé et le putamen
o Ventral : noyau accumbens et les tubercules olfactifs - le globus pallidus (interne et externe) et la substance noire - le thalamus composé de différents noyaux spécifiques
dont l’organisation générale peut se résumer à ce schéma :
46 Une première classification distinguait le circuit dit «moteur » du « pré-frontal », lequel est composé d’une boucle motrice et oculomotrice.
Le circuit pré-frontal comporte trois boucles bien distinctes anatomiquement :
- la boucle préfrontale dorso-latérale, nait au niveau du CPFdl qui se projette sur la région dorso-latérale (dl) du noyau caudé, puis sur la partie latérale dorso-médiane du pallidum et enfin sur le noyau antéro-ventral et dorso-médian du thalamus.
- la boucle cingulaire antérieure, prend son origine au niveau du CCA, qui se projette sur le noyau accumbens (recevant des afférences en provenance de l’amygdale et de l’hippocampe) puis sur la région ventrale et rostrale du pallidum pour se terminer au niveau du noyau thalamique dorso-médian dans sa partie postéro-médiane.
- la boucle orbito-frontale latérale, au départ du cortex orbito-frontal dans sa partie latérale (COF) puis en direction de la région ventro-médiane du noyau caudé pour atteindre la partie médiane dorso-médiane du pallidum et enfin le noyau thalamique antéro-ventral et dorso-médian.
47
Figure 10 : Boucles fronto-sous-corticales (d’après Cummings ; 1993)
Cortex préfrontal dorsolatéral Cortex cingulaire antérieur Cortex orbitofrontal latéral
Noyau Caudé Noyau accumbens dl vm Globus pallidus Thalamus Dorsomedian Ventrorostral Noyau dorso- médian Noyau antéro- ventral Striatum
48 De plus, chacune de ces boucles se divise en deux voies dont la régulation sur l’activité corticale est différente :
- La voie directe, activatrice par désinhibition du thalamus, reliant le striatum au globus pallidus interne et à la substance noire.
- La voie indirecte, inhibitrice du thalamus, reliant le striatum au globus pallidus externe, lui-même relié au niveau du noyau sous thalamique.
Le cortex orbitofrontal (COF), préfrontal dorsolatéral (CPFdl) et cingulaire antérieur (CCA) envoient des projections excitatrices (flèches foncées) au striatum.
Celui-ci envoie des projections inhibitrices (flèches grises) aux segments interne et externe du globus pallidus (GPi et GPe), les premières constituant la "voie directe" et les seconds constituant la "voie indirecte".
Le GPi envoie des projections inhibitrices au thalamus, dont les projections excitatrices sur le cortex cérébral ferment le circuit. L'activation de la voie directe stimule donc le cortex cérébral.
Le GPe envoie des projections inhibitrices au noyau sous-thalamique (NST) qui à son tour envoie des projections excitatrices au GPi. L'activation de la voie indirecte a donc des effets inhibiteurs sur le cortex cérébral.
49
1
: Voie directe activatrice2
: Voie indirecte inhibitriceProjection activatrice (glutamate)
Projection inhibitrice (GABA)
Figure 11 : Voies directes et indirectes des boucles cortico-sous-corticales (d’après Baxter et al ; 1999)
Cortex orbitofrontal Cortex préfrontal dorsolatéral Cortex cingulaire antérieur Striatum Globus pallidus externe Globus pallidus interne Noyau sous- thalamique Thalamus
2
1
50 Dans ce paragraphe, nous mettrons en avant les dysfonctionnements concernant les circuits cérébraux fonctionnels impliqués dans la dépression.
Au fil des décennies, de nombreuses équipes ont tenté d’identifier les régions du cerveau impliquées ainsi que leur représentation clinique en symptômes.
Ce schéma fait apparaitre les différents symptômes définissants un épisode dépressif majeur en relation avec des régions cérébrales spécifiques correspondant à une connectivité structurelle basée sur l’hypothèse monoaminergique.
Ainsi des perturbations de l’activité neuronale et de l’efficacité du traitement de l’information dans ces régions cérébrales peuvent entrainer des symptômes d’un épisode dépressif majeur. Les fonctions de chaque région cérébrale seraient en théorie, associées à différents panels de symptômes.
PFC : Cortex préfrontal ; S : Striatum ; NA : Noyau accubens ; T : thalamus ; Hy : Hypothalamus ; A : Amygdale ;
C : Cervelet ; NT : centre de neurotransmission du tronc cérébral
Figure 12 : Correspondance entre les symptômes de la dépression et les circuits cérébraux. (D’après Stahl)
51 A partir de l’imagerie fonctionnelle, les auteurs ont pu identifier les structures anatomiques impliquées dans une tâche donnée. Les images cérébrales étaient acquises au cours de taches spécifiques afin d’identifier la région cérébrale mobilisée durant l’évaluation, permettant d’établir des liens avec les symptômes de la dépression et les régions en question.
Figure 13 : Structures anatomiques impliquées dans la dépression (Millet, 2007) NAcc : noyau accumbens ; 5HT : sérotonine ; DA : dopamine ; Hypoth : hypothalamus ; NC : noyau caudé.
De plus, l’IRMf et le PET-TDM ont permis d’observer des modifications de l’activité fonctionnelle neuronale en étudiant les perturbations du débit sanguin ou du métabolisme glucidique cérébral au cours d’un épisode dépressif majeur :
- une hyperactivité du cortex orbito-frontal (Brody et al., 2001).
- une hyperactivité de la partie ventrale du cortex cingulaire antérieur et du striatum (Drevets, 2001)
- une hypoactivités du CPFdl (aires de Brodman 9 et 46) et du CPFdm (aires de Brodman 10, 24 et 32) (Drevets et al., 2002)
52 Ces différentes mesures ont été effectuées en l’absence de tache demandée correspondant à l’activité intrinsèque du cerveau.
Ainsi à partir des travaux de Mayberg, un modèle de neuro-circuiterie de la dépression fut décrit où le cortex inhibe l’activité limbique en réponse à la présence d’une émotion forte et gère l’émotion d’une manière qui est tolérable chez le sujet sain.
Chez le patient déprimé, il existe une altération de ce circuit, perturbant le système de régulation des affects. Ainsi la dépression peut trouver son origine lors d’une activité chronique du tronc cérébral et des structures limbiques qui dépassent les capacités de gestion du cortex associée à une hypoactivité ou hypoconnectivité dans les structures corticales ne pouvant inhiber l’activité limbique normale (Mayberg, 2003).
A partir de cette hypothèse, des études de neuro-imagerie ont pu illustrer les propos de Mayberg et l’étoffer en y associant les processus cognitifs dysfonctionnels présents dans la dépression, (Disner et al., 2011) complétant ainsi les découvertes de Millet en 2007.
Au cours de la dépression, le sujet possède des schémas de pensée issus d’évènements de vie traumatiques, en association à d’autres facteurs (génétiques et de personnalité) qui influencent à la manière d’un filtre, la façon dont l’information est traitée par le cerveau. L’activation de ces schémas dépressifs entrainerait des altérations dans le traitement de l’information, notamment émotionnelle. Ainsi ces anomalies ou biais sont identifiables dans des domaines tels que l’attention, l’interprétation d’une situation, la mémoire, le contrôle cognitif ou de référence à soi au cours d’une imagerie fonctionnelle.
Le schéma qui suit permet de suivre le traitement d’une information et sa modulation au cours de la dépression.
53 Dans ce schéma, les régions cérébales sont séparées en deux groupes : en haut (fond blanc), régions
associées à un traitement montant de l’information (bottom-up), notamment en provenance du système limbique ; en bas (fond gris), régions impliquées dans l’information descendante (top-
down).
Figure 14 : Modèle de la dépression intégrant les processus cognitifs dysfonctionnels à un niveau neurobiologique (Disner et al., 2011).
Vulnérabilité :
- génétique - personnalité
Déclencheurs environnementaux
Schéma d’activation :
- ↑ de l’activité de l’amygdale et du CCA
- ↓ de la fonction de la sérotonine dans le CCA, le putamen et le thalamus
Biais de traitement de l’information :
- ↑ et maintien de la réactivité amygdalienne en réponse à des stimuli négatifs
- ↑ de l’activité thalamique
- atténuation du noyau accumbens et du noyau caudé en réponse à des stimuli positifs
Biais d’attention : - ↑ et maintien de l’activité amygdalienne Biais de mémorisation et ruminations : - ↑ de l’activité amygdalienne, de l’hippocampe et du CCA - ↑ de l’activité de
l’amygdale, corrélée à une ↑ de celle de l’hippocampe, du noyau caudé et du putamen. Prédit les biais de
remémoration de matériel négatif
- ↑ de l’activité du CPFm
- déficit de fixation de la sérotonine au niveau du CPF
- hypo-activité du CPFdl associée à une ↓ de la réactivité amygdalienne aux stimuli négatifs
- hypo-activité du CPF corrélée à la ↓ de l’activité du noyau accumbens et à la ↓ des affects positifs
Symptômes dépressifs - ↑ de l’activité du
CCArostral lors de l’inhibition de stimuli négatifs
- ↓ unilatérale à droite de l’activité du CPFvl, CPFdl, CPS (cortex
pariétal supérieur) - ↑ de l’activité du CPFm
54 Les études portant sur les tests cognitifs comme les taches de tapping et de fluence verbale évaluant les fonctions exécutives frontales, retrouvent globalement une diminution de l’activité du CPFdl gauche, ces résultats pouvant varier selon le test utilisé, le sous-type de dépression et la sévérité des symptômes.
L’une des premières études sur les processus émotionnels associés à IRMf observe une diminution de l’activation du CCA gauche et de l’insula gauche chez patients déprimés versus les sujets sains lors de la réponse à une image à valence négative versus une image à valence neutre (Davidson et al., 2003).
La diminution de l’activation du CPF gauche durant les processus cognitifs et émotionnels a été retrouvée dans la dépression, celle-ci pouvant entrainer une diminution de la régulation en aval de la réponse amygdalienne à un stimulus émotionnel négatif.
Une méta-analyse concernant les réponses à un stimulus négatif met ainsi en évidence une réduction bilatérale de l’activité du CPFdl et une augmentation de l’activité de l’amygdale, de l’insula et du CCA dorsal dans le trouble dépressif (Hamilton et al., 2012).
Il a également été retrouvé une diminution de l’activation de l’insula à un stimulus émotionnel prédominant du côté droit (Diener et al., 2012) ainsi qu’une réduction de l’activation du striatum aux stimuli plaisants et de récompense dont la latéralité dépend des sous-régions du striatum (Pizzagalli et al., 2009).
Concernant la latéralité des altérations, les résultats sont discordants selon les modalités des études.
A partir d’études analysant le métabolisme cérébral en utilisant un PET scan, les auteurs ont retrouvé un hypométabolisme du CPFdl gauche chez le sujet déprimé (Baxter et al., 1985; Bench et al., 1993). Cependant ces résultats sont en contradiction avec d’autres études retrouvant une diminution bilatérale ou aucune réduction de l’activité du CPFdl, (Sacher et al., 2012) et une autre étude qui observe une diminution du métabolisme dans le lobe temporal droit (Post et al., 1987).
Selon Fountoulakis et collaborateurs, ces différences peuvent s’expliquer selon le sous-type de dépression présent, une augmentation de la perfusion du lobe frontal droit a été retrouvée dans les dépressions atypiques, alors qu’on observait une diminution sur cette même zone dans la dépression mélancolique (Fountoulakis et al., 2004).
55 De plus, en 2013 McGrath et collaborateurs montrent qu’il existe des différences dans le métabolisme glucidique cérébral entre les patients déprimés répondant au traitement et les non répondeurs.
L’activité métabolique avant traitement dans l’insula antérieure droite était plus élevée chez les répondeurs que chez les non répondeurs avec un traitement par escitalopram ; alors que l’opposé était retrouvé pour un traitement par TCC (McGrath et al., 2013).
Cela peut laisser suggérer que la TCC peut être une bonne indication pour les patients déprimés n’ayant pas d’hyperactivité de l’insula, permettant de modifier les distorsions cognitives caractéristiques de la dépression à l’aide d’un système de régulation des émotions sub- fonctionnel. L’hyperactivité de l’insula antérieure étant associée à un processus de maintien très actif des ruminations morbides.
Devant ces résultats contradictoires et peu reproductibles, certains auteurs se sont intéressés à évaluer la connectivité fonctionnelle concernant des réseaux de neurones plutôt qu’un site donné.
L’association des techniques d’IRM et d’imagerie en tenseur de diffusion (DTI) permet de mettre en évidence une « tractographie probabilistique » où sont présents des régions, des foyers d’activité très intense et des voies d’échanges ; l’analyse de leur connectivité fonctionnelle par l’évaluation de l’intégrité des faisceaux d’axones en mesurant l’anisotropie fractionnée (indice de la cohérence et de la myélinisation des faisceaux de la substance blanche) montre un intérêt dans les troubles psychiatriques où on observe des altérations.
Ainsi, trois grands réseaux ont été définis :
- Le réseau par défaut (Default Mode Network, DMN) ; traitant l’information qui concerne le soi intime, s’active quand le patient est replié sur ses pensées, coupé de l’extérieur (comme en méditation) et se désactive quand le patient est en relation avec le monde extérieur.
Le DMN est constitué du cortex pré-frontal médian dorsal et ventral (CPFdm et CPFvm), du cortex cingulaire postérieur (CCP), le précunéus, le cortex pariétal inférieur (CPI), l’hippocampe et la région parahippocampique.
56 - Le réseau central exécutif (Central Executive Network, CEN) ; s’activant quand le patient s’engage dans une tâche exécutive qui nécessite un contrôle cognitif.
Le CEN est constitué du cortex pré-frontal dorso-latéral (CPFdl), du cortex pariétal latéral (CPL), du cortex cingulaire antérieur (CCA) et de noyaux du thalamus.
- Le réseau «de traitement des stimuli prioritaires » (Salience Network, SN) ; responsable des comportements motivés en attribuant un sens aux stimuli ou évènements internes et externes.
Le SN est constitué du cortex cingulaire antérieur dorsal, de l’insula antérieure, de l’amygdale, certains noyaux du thalamus et du tronc cérébral (aire tegmentale ventrale et substance noire).
57 Dans une récente revue de la littérature, il a été mis en évidence quatre anomalies principales de connectivité fonctionnelle chez le sujet déprimé :
- une augmentation de la connectivité à l’intérieur du DMN - une augmentation de la connectivité entre le DMN et le SN
- une modification de la connectivité entre les parties antérieure et postérieure du DMN
- une diminution de la connectivité entre le DMN et le CEN (Mulders et al., 2015).
De plus, certains auteurs se sont intéressés à identifier des sous-types de dépression à partir d’une imagerie fonctionnelle en mode par défaut. Ils ont observés 4 biotypes de dépression (Drysdale et al., 2017) :
- « atypique » :
o connectivité réduite dans le réseau fronto-amygdalien, en lien avec une majoration de l’anxiété
o réduction de la connectivité dans les régions du CCA et du COF en lien avec une anergie et une asthénie
- « mélancolique » :
o connectivité augmentée dans les réseaux thalamiques et striato- frontaux en lien avec une majoration de l’anhédonie et du ralentissement moteur
o réduction de la connectivité dans les régions du CCA et du COF en lien avec une anergie et asthénie
- « saisonnière » :
o connectivité augmentée dans les réseaux thalamiques et striato- frontaux en lien avec une majoration de l’anhédonie et du ralentissement moteur
- « agitated » :
o connectivité réduite dans le réseau fronto-amygdalien, en lien avec une majoration de l’anxiété
58 Certains auteurs ont pu également différencier les dépressions unipolaires, des dépressions bipolaires sur des critères de connectivité fonctionnelle. A partir de 20 patients dans chaque groupe et de 20 sujets sains, ils retrouvent une augmentation de la connectivité dans un circuit fronto-pariétal chez les bipolaires et une augmentation de la connectivité du DMN dans la dépression unipolaire (Goya-Maldonado et al., 2016).
Ainsi l’effet de la SMTr dans la dépression repose la modulation de l’activité cérébrale, repose principalement sur des phénomènes de potentialisation et de dépression à long terme (PLT, DLT) de la transmission synaptique au sein des réseaux corticaux, générant ainsi un effet facilitateur à partir de fréquences élevées (5 à 20Hz) et inhibiteur à des basses fréquences (<1Hz) sur l’excitabilité corticale (Fitzgerald et al., 2006).
La persistance des effets au-delà de la durée de la stimulation (effet rémanent) est corrélée au nombre de chocs délivrés et a été mise en évidence initialement dans un modèle animal où on observait une augmentation durable de l’efficacité synaptique après stimulation par trains répétitifs à haute fréquence (Chen et al., 1997; Maeda et al., 2000).
Les effets rémanents font toute l’utilité de cette technique en psychiatrie.
La modulation de l’excitabilité corticale à distance du site de stimulation, implique une forme de plasticité neuronale : la SMTr module l’activité neuronale dans les régions cérébrales proximales et distales, altérant leur connectivité fonctionnelle (Pell et al., 2011).
Ces modifications s’observent au niveau des réseaux neuronaux, la stimulation du CPFdl chez des sujets sains, région clé du CEN, module directement la connectivité dans le DMN à partir du CPFm et induit également des changements dans la connectivité du CEN (Chen et al., 2013).
Il en découle l’hypothèse que la SMTr induit une normalisation de la connectivité fonctionnelle anormale au sein et entre les réseaux à plus grande échelle et ainsi une amélioration de la symptomatologie dépressive.
Dans la dépression il est supposé que le DMN est dominant vis-à-vis du CEN. Afin de renverser cette supériorité du DMN et permettre l’inhibition des ruminations négatives et l’amélioration du fonctionnement exécutif, la SMTr d’une région clé du CEN (CPFdl), module directement le CEN et le DMN, et semble ainsi conduire à des effets sur la connectivité fonctionnelle en réajustant la dynamique entre ces réseaux et en modifiant leur activité neuronale.
59 Au niveau des modifications anatomiques, la principale hypothèse concerne la plasticité synaptique, où la SMTr induit, par des mécanismes de PLT et DLT, des changements morphologiques de la substance blanche incluant : la myélinisation, la croissance axonale, la densité et le diamètre axonales et l’organisation des faisceaux de la substance blanche. L’augmentation du taux du BDNF associée avec une réponse clinique favorable, suggère une possible association avec les modifications microstructurales de la substance blanche à la suite d’un traitement par SMTr chez les sujets déprimés.