Mécanisme d’action des hormones

3.2.2.1. Les voies de signalisation liées aux œstrogènes

On distingue des actions dépendantes de la liaison aux récepteurs aux estrogènes (ER) et des actions liées à la fixation à d’autres récepteurs (Fig. 29) (197–199).

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Les ER sont des complexes homo ou hétérodimériques composés de deux sous unités : ERα et/ou ERβ. ERα et ERβ sont codés par des gènes différents (estrogen receptor locus (ESR)-

1 et ESR2 chez l’Homme), situés sur des chromosomes non homologues. ERα et ERβ sont co-

exprimés dans le cytoplasme de nombreux types cellulaires mais leurs effets peuvent être différents (200). Les ER sont des protéines faisant partie de la superfamille des récepteurs nucléaires régulant la transcription de gènes. Structurellement, les membres de cette superfamille sont composés de 4 domaines (Fig. 28). La région N-terminale contient le domaine « A/B » qui est impliqué dans les interactions protéine-protéine. Il contient le domaine AF-1 (activation function-1) qui lie directement, ou indirectement via des co- régulateurs, la machinerie transcriptionnelle. De plus, le récepteur contient des sites de phosphorylation permettant son activation directe par des kinases (PKC, PKA, MAPK, PI3K) indépendamment de la liaison à son ligand. Le domaine « C » est le site de dimérisation et de fixation à l’ADN au niveau des éléments de réponse spécifiques aux œstrogènes spécifiques (ou estrogen response element, ERE). Il est très conservé entre ERα et ERβ. Le domaine « D » ou région charnière, contient des sites de modification post-traductionnels qui vont permettre d’adresser l’ER au noyau après fixation du ligand (Fig. 28). Enfin, la région C-terminale ou domaine E/F contient le site de fixation au ligand et le domaine de transactivation AF-2 impliqué dans l’activité transcriptionnelle du récepteur.

Fig. 28. Structure des récepteurs nucléaires aux hormones.

Les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone partagent la même organisation structurelle. Le domaine A/B comprend notamment le domaine de transactivation AF-1 qui active la transcription des gènes dépendante des hormones. Le domaine C comprend le site de liaison à l’ADN (DNA binding domain, DBD) comme le site ERE. Le domaine D contient une séquence signal de localisation nucléaire. Le domaine E contient le site de fixation au ligand (ligand bind domain, LBD) et le domaine de transactivation AF-2 qui est un site primordial pour l’activité du récepteur ligand dépendant. Le rôle du domaine F n’est pas connu. D’après (201).

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La voie impliquant la liaison de l’œstradiol à son récepteur induit une action nucléaire, nécessitant plusieurs heures (Fig. 29). Les ER sont dans le cytosol liés à des protéines HSP. En présence de l’œstradiol, l’ER se dissocie de HSP et sous forme de dimère va migrer dans le noyau. Le complexe ER-œstradiol se fixe sur des séquences ERE et régule l’expression de gènes (voie classique, Fig. 29A) ou se fixe directement sur des cofacteurs transcriptionnels (voie alternative, Fig. 29B) tels que Fos/jun (AP-1) ou Sp1 (GC) (202–204). Les complexes ER- œstradiol peuvent par ailleurs recruter des co-régulateurs qui participeront à la régulation transcriptionnelle de différentes manières : modification de la chromatine, modification des histones (acétylation ou méthylation), recrutement de l’ARN polymérase, régulation par épissage alternatif. L’action finale du complexe ER-œstradiol dépendra de la concentration en œstradiol, de l’expression relative des deux sous unités α et β et de l’accessibilité des activateurs ou des répresseurs. La concentration du ligand va directement influencer la balance ligand lié ou libre et pourra entrainer un effet bi-phasique qui sera décrit plus loin.

Une deuxième voie d’activation ligand dépendant met en jeu des récepteurs membranaires et induit une réponse rapide de l’ordre de la minute (Fig. 29C) (202–205). L’œstradiol peut activer le récepteur membranaire ERα, qui se localise dans la membrane suite à des modifications post-traductionnelles, mais aussi certains récepteurs couplés aux protéines G comme la GPR30. L’activation de ces récepteurs va permettre la phosphorylation de kinases comme les MAPK/ERK et induire des cascades de signalisation.

- Voie ligand-indépendante

Les ER peuvent réguler l’expression des gènes de manière indépendante de leur ligand (Fig. 29D). Les facteurs de croissance comme l’insulin growth factor (IGF) et l’epidermal growth

factor (EGF) peuvent activer les voies de signalisation médiées par les récepteurs

membranaires aux facteurs de croissance impliquant les kinases PI3K/AKT et MAPK qui vont phosphoryler et activer les ER. Les ER phosphorylés pourront alors se fixer sur les ERE (202– 204).

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Fig. 29. Voies de signalisation des récepteurs aux estrogènes.

Les ER modulent la transcription de gènes de manière ligand dépendant (A), (B), (C) ou non

(D). (A) La voie classique. La liaison de l’œstradiol sur l’ER entraine la localisation nucléaire du

complexe. Le dimère va pouvoir se fixer sur des Estradiol response elements (ERE) situés en amont des gènes cibles. Le complexe ER-œstradiol peut activer ou inhiber l’expression des gènes cibles. (B) La voie alternative. Le complexe ER-œstradiol est capable d’induire l’expression de gènes dépourvus d’ERE en se fixant directement à d’autres facteurs de transcription tels qu’AP-1 (activator protein-1) ou SP-1 (specificity protein-1). (C) Activation de

récepteurs membranaires par l’œstradiol. L’œstradiol peut activer des récepteurs

membranaires qui vont déclencher à leur tour l’activation de voies de signalisation impliquant des kinases. (D) Voie indépendante de l’œstradiol. Les récepteurs aux hormones de croissance (growth factor receptor, GFR) peuvent être activés par des hormones et induire des voies de signalisation impliquant des kinases qui vont pouvoir à leur tour activer par phosphorylation les ER. Les ER phosphorylés pourront alors se fixer sur les ERE. E, estradiol ; ER, récepteur aux œstrogènes α ou β ; P, phosphate ; IGF , insulin growth factor ; EGF,

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3.2.2.2. La progestérone

La progestérone est une hormone stéroïdienne dont l’action est médiée principalement par les récepteurs à la progestérone (PR) et dans une moindre mesure par les récepteurs aux glucocorticoïdes et aux minéralocorticoïdes. Il existe 2 PR nucléaires (nPR) nPR- A et nPR-B, issus de la transcription du même gène mais à partir de promoteurs différents. Les PR sont conservés entre les espèces. Les PR sont des protéines faisant partie de la superfamille des récepteurs nucléaires. Ils sont composés, comme les ER, des 4 domaines constitutifs de cette famille (Fig. 28).

La plupart des cellules répondant à l’action de la progestérone expriment les deux types de récepteurs nPR mais avec des ratios différents (207, 208). Les nPR sont stabilisés sous forme de complexes avec HSP dans le cytoplasme. En l’absence de progestérone, les PR sont complexés à HSP dans le cytoplasme. En présence de progestérone, le PR se dissocie d’HSP et se lie à la progestérone sous forme de dimère. Le complexe progestérone-PR va pouvoir réguler l’expression de gènes en se liant sur les séquences progesterone responsive elements (PRE). Le complexe progestérone-nPR peut aussi réguler des gènes qui ne contiennent pas de PRE en se fixant sur des facteurs de transcription liant directement l’ADN. De manière indépendante de la progestérone, les PR peuvent être activés par phosphorylation par des MAPK. Les PR phosphorylés vont être adressés au noyau et réguler des gènes en se liant sur les sites PRE. D’autre part, la progestérone peut activer des récepteurs membranaires associés aux membranes. Les PR membranaires sont composés de 3 isoformes α, β et γ, et peuvent activer diverses voies de signalisation (flux ioniques et kinases). Un dernier récepteur membranaire de la progestérone PGRMC1 a été décrit mais a été peu étudié (207, 208).

Les actions des estrogènes et de la progestérone sont intimement liées, notamment du fait que l’expression des récepteurs nPR est initialement induite par les estrogènes via Erα, et ceci bien que le promoteur des nPR ne contienne pas de séquence consensus ERE (209). ERα stimule la transcription du gène codant pour les nPR en augmentant l’interaction de SP1 avec son site de liaison, situé dans le promoteur du gène PR. De plus, l’œstradiol et la progestérone possèdent des gènes cibles communs, tels que les gènes codant pour les cytokines IL-6, l’IL-10 et le TNFα dans les cellules dendritiques (199, 210). Au total, les effets propres de l’œstradiol et de la progestérone sont difficiles à distinguer physiologiquement.

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