La livraison de la lumière :

Afin d’appliquer la PDT avec succès in vivo, il est nécessaire de s’assurer qu’une lumière suffisante atteigne le tissu malade. Ceci implique la compréhension de la manière par laquelle la lumière se propage à travers les différents tissus et les effets relatifs à l’absorption et la dispersion de cette lumière [6]. En PDT, il est important d’être en mesure de prévoir la distribution spatiale de la lumière à l’intérieur du tissu ciblé. La lumière est soit dispersée ou absorbée quand elle pénètre dans le tissu et l’étendue de ces deux procédés dépend du type de tissu et de la longueur d’onde utilisée.

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L’optique tissulaire consiste à mesurer la dispersion spatiale et temporelle, la taille de la distribution des structures tissulaires, leur absorption et leurs propriétés de dispersion. Ceci est plutôt compliqué à cause du tissu biologique non homogène et à cause de la présence des inhomogénéités microscopiques (macromolécules, organites cellulaires, des structures de cellules organisées, des couches interstitielles) qui rendent le tissue biologique trouble. La diffusion multiple dans un milieu trouble conduit à la propagation d’un faisceau lumineux et d’une perte de directionalité. L’absorption est due en grande partie aux chromophores tissulaires endogènes tels que l’hémoglobine, myoglobine et les cytochromes [14].

En PDT, la source lumineuse doit montrer des caractéristiques spectrales appropriées qui coïncident avec l’absorption maximale de la gamme de longueur d’onde par le PS appliquée afin de générer suffisamment de ROS pour produire un effet cytotoxique [15]. Le fait que la plupart des photo-sensibilisants sont aussi fluorescents, cela permet d’obtenir une gamme d’imagerie optique et des stratégies de surveillance pour les combinées avec la PDT assurant une pénétration adéquate de la lumière dans le tissu malade. Ainsi, dans une thérapie utilisant le laser photodynamique, une gamme de longueur d’onde plus longue est la plus souvent appliquée au tissu malade, ce qui permet une augmentation de la profondeur de la pénétration avec un minimum de dispersion de la lumière , un maximum d’activation du PS, et avec la plus grande destruction de tissu à l’intérieur du tissu ciblé [16].

En dermatologie, la source lumineuse doit avoir deux caractéristiques : activer la Pp9 et pénétrer suffisamment dans la peau pour permettre la destruction des lésions à traiter. Le spectre d’activation de la Pp9 comporte

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plusieurs bandes de lumière (Fig. 5). La bande d’absorption maximale pour laquelle la Pp9 devient la plus énergétique, se situant dans le bleu à 410 nm; c’est la bande de Soret. Il existe d’autres pics d’absorption moins énergisants à 510, 530, 580 et 630 nm [8]. La pénétration de la lumière dans la peau est dépendante de la longueur d’onde. Plus la longueur d’onde est importante, plus la pénétration dans la peau est profonde. Ainsi, le bleu va pénétrer au niveau de la couche cornée alors que le rouge pénètre jusqu’à 2 mm dans la peau, atteignant les limites derme-hypoderme. La lumière rouge est préférée pour le traitement des lésions cancéreuses et précancéreuses compte tenu de sa meilleure pénétration dans la peau. La moindre absorption par la Pp9 est contre balancée par l’utilisation d’une énergie lumineuse plus importante [13].

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Figure 6 : Profondeur de pénétration de la lumière dans un tissu en fonction de la longueur d’onde (en nm) [2].

a. Types de sources lumineuses :

Diverses sources peuvent être utilisées :  Les Lasers : [13]

Ils ont l’avantage d’être monochromatiques et très énergétiques. La taille du champ d’illumination est, en revanche, étroite mais le temps d’exposition est extrêmement court. Le laser à colorant pulsé, émettant à 695 nm, peut être utilisé pour activer la Pp9.

 Les Lampes Intenses Pulsées (IPL) : [13]

Elles sont des sources lumineuses polychromatiques très énergétiques. Le spectre d’émission de la lumière est variable en fonction des filtres utilisés qui permettent de choisir la limite inférieure du spectre 550, 560, 580, 590 nm. Comme pour les lasers, le temps d’exposition à la lumière est très court (ordre de la ms) mais, en revanche, la taille du champ d’illumination est plus large.

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 Les Projecteurs de Diapositives : [13]

Ils émettent entre 570 et 1100 nm ont été utilisés par les pionniers de la PDT.

 Les halogènes à xénon (630 nm) et les lampes à fluorescence : Ils délivrent des spectres étroits et possèdent un bon rendement énergétique.

 Les lampes filtrées :

Les lampes émettent sur des surfaces importantes et constituent ainsi des sources de lumière bien adaptées aux applications en dermatologie. A titre d’exemple, le système BLU-U Blue Light (DUSA Phamaceuticals, États-Unis) (fig. 7) est constitué de tubes fluorescents émettant dans le bleu. Ils sont intégrés dans un illuminateur qui a la forme d’un U. C’est le système utilisé avec le Levulan [17]. Il délivre une dose de 10 mW/cm² [18]. La société Waldmann propose une lampe émettant un spectre équivalent (450 L) (fig. 8) [19]. La même technologie peut être utilisée pour l’émission dans le rouge. Par exemple le système PDT 1200 L de la société Waldmann est équipé d’une lampe halogène de 1 200 W (fig. 9).

L’utilisation de filtres appropriés permet de délivrer une lumière comprise entre

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Figure 7: Source BLU-U Blue Light utilisée avec le Levulan [17].

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Figure 9: Waldmann 1200L [17].

 Les Light Emitting Diode (LED):

Des systèmes à base de LED (light-emitting diode), ou DEL (diode électroluminescente), sont aujourd’hui régulièrement utilisés en dermatologie [20]. La diode électroluminescente est une invention plutôt récente. En effet, c’est en 1962 que la première diode électroluminescente à spectre visible a été créée par Nick Holonyak. Les premières LED émettaient dans l’infra-rouge et ont été, de prime à bord, souvent utilisées dans les télécommandes. Une diode électroluminescente est un composant optoélectronique qui transforme un signal de nature électrique en un signal de nature lumineuse. La tension électrique appliquée à un matériau semi-conducteur induit une émission de lumière. Sa structure est illustrée par la figure 10 ci-dessous.

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Figure10 : structure d’une LED [17].

La société Galderma a recours au système Aktilite CL128 composé de 128 LED (fig. 11). Ce système délivre une irradiance de l’ordre de 75 mW/cm². Afin d’atteindre une dose de 37 J/cm² généralement requise pour le traitement, la durée d’illumination de 8,2 minutes. Avec une telle irradiance, le traitement est particulièrement douloureux, et il est souvent nécessaire de refroidir la peau (spray, flux d’air froid) lors de la séance [17]. Récemment, une équipe israélienne a traité avec succès des patients au moyen de LED rouges intégrées dans un feu tricolore utilisé pour la circulation routière [21]. Comme l’irradiance était beaucoup plus faible (1,3 mW/cm²), la douleur exprimée par le patient était minime. Ce dispositif pourrait donc constituer une alternative simple aux sources de lumière PDT, beaucoup plus compliquées et coûteuses [17].

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Figure11 : Système Aktilite CL128 proposé pour la PDT avec le Metvixia [17].

 OLED: Organic lignt-emetting diod:

La diode électroluminescente organique (ou organic light-emitting diode [OLED]) est une technologie dont le premier brevet date de 1987 (société Kodak). Le recours à des matériaux organiques permet de concevoir des systèmes lumineux souples. L’équipe du Professeur Samuel (université de Saint Andrews en Écosse) a développé un dispositif à usage médical. Ce système est maintenant commercialisé par la société Ambicare Health sous le nom d’Ambulight. Le patient peut, avec un tel système, réaliser le traitement à son domicile (fig. 12) [17].

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Ce système délivre une irradiance de 5 mW/cm², sur un spectre plus large qu’une LED classique. Par conséquent, la durée d’illumination est beaucoup plus longue, typiquement de l’ordre de 3 heures. Là aussi, la douleur ressentie par le patient est bien inférieure à celle obtenue avec les dispositifs classiques, car l’irradiance est bien plus faible [22].

 La lumière solaire :

Plusieurs auteurs anglais et danois ont récemment proposé d’avoir recours à la lumière solaire pour réaliser le traitement des kératoses actiniques par thérapie photodynamique après application d’ALA.

Trente minutes après application d’ALA, le patient expose la zone à traiter à la lumière du jour pendant une durée de 2 à 5 heures. Dans ce cas, la dose moyenne est de 43 J/cm², mais avec des valeurs variant de 11,7 à 65,9 J/cm² en fonction de la saison, la latitude, l’heure et la présence d’une couverture nuageuse [17].

Ces études récentes démontrent que l’activation continue de la Pp9 par la lumière du jour est aussi efficace que le traitement par LED rouge. En effet, même si la lumière du jour est moins intense, l’émission sur un spectre plus large conduit à une absorption par tous les pics de la Pp9 [23, 24, 25]. De plus, comme là aussi l’irradiance est plus faible, le traitement n’est pratiquement pas douloureux [17].

La dose de lumière délivrée par le soleil est cependant très dépendante de la latitude, de la période de l’année et des conditions météorologiques, parfois difficiles à prévoir [26].

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 Les dispositifs textiles :

Ces dispositifs textiles sont fabriqués par tissage de fibres optiques. Ils offrent

plusieurs avantages: souplesse, homogénéité de la lumière, possibilité de délivrer de nombreuses longueurs d’onde, facilité de conception d’un système ambulatoire. Les figures 13et 14 montrent le prototype opérationnel à Lille (France) et le dispositif sera bientôt commercialisé. Le traitement peut être réalisé en ambulatoire grâce à des sources de lumière alimentées par batteries [17].

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Figure 14 : Dispositif textile lumineux commercial. Le “bonnet” lumineux est alimenté par un pack batterie porté en bandoulière par le patient [17].

b. Le choix de la source lumineuse :

L’illumination brève avec une très forte énergie va activer brutalement les porphyrines, provoquant ainsi une libération intense de radicaux libres et d’oxygène singulet et responsable de destruction cellulaire brutale. Cependant, la synthèse de Pp9 par les kératinocytes se renouvelle. Certains auteurs préconisent l’utilisation de sources lumineuses à basse énergie qui permettent une illumination prolongée et une activation continue des porphyrines, assurant ainsi une libération de substances cytotoxiques moins brutale et répartie pendant la durée de l’illumination [11].

c. L’énergie utilisée pour activer la Pp9 et entrainer les destructions cellulaires:

La quantité d’énergie nécessaire est en fonction du précurseur de la Pp9 ALA ou MAL, de sa concentration et du spectre d’illumination. L’énergie

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nécessaire a été calculée pour les différents topiques en fonction de l’intensité de la fluorescence visible en lumière de Wood. Ainsi, la fluence minimale a pu être déterminée pour obtenir une fluorescence maximale. Cette dernière va être en fonction du spectre d’émission : plus le spectre est large, donc en dehors des pics d’absorption de la Pp9, plus la fluence devra être importante. Par exemple, pour le MAL, l’énergie nécessaire est de:

 37 J/cm² pour le spectre étroit à 630 nm.  75 J/cm² pour le spectre de 570 à 670 nm.  85 J/cm² pour le spectre de 600-750 nm.

Pour les sources lumineuses, plusieurs paramètres vont influer sur cette fluence (J/cm²): la puissance de la lampe (mW/cm²), la distance lampe-peau et le temps d’illumination [13].