°C : Degré Celsius µmol : Micromole 5-FU : 5- Fluorouracile
ADN : Acide désoxyribonucléique ALAT : Alanine aminotransférase
AMM : Autorisation de mise sur le marché
ANAM : Agence Nationale de l'Assurance Maladie
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ARN : Acide ribonucléique
ARNm : Acide ribonucléique messager ASAT : Aspartate aminotransférase
ASMR : Améliorations du Service Médical Rendu
ATC : Classification anatomique, thérapeutique et chimique ATU : Autorisation temporaire d’utilisation
AUC : Aire sous la courbe Bcr-Abl : Proteine Bcr-Abl
CAT : Comité des thérapies innovantes
CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules CCRm : Cancer colorectal métastatique
CHMP : Comité des médicaments à usage humain
CHS-CT : Le comité d'hygiène, de sécurité et des conditions de travail CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer
CNHIM : Centre National Hospitalier d'Information sur le Médicament. COMP : Comité des médicaments orphelins
CRm : Cancer du rein avancé et/ou métastatique CSm : Cancer du sein métastatique
CVC : Cathéters veineux centraux
CVMP : Comité des médicaments à usage vétérinaire
DHFR : Dihydrofolate réductase
EDTA : Acide éthylène-diamine-tétraacétique EGF : Epidermal Growth Factor
EGFR : Récepteur de l'EGF (Epidermal Growth Factor) EMA : Agence européenne des médicaments
EONS : European Oncology Nursing Society EPPI : Eau pour préparation injectable
ErbB :Famille de protéines ErbB (contient quatre récepteurs tyrosine kinases) ESMO : European Society for Medical Oncology
ESOP : La société européenne de pharmacie oncologique EVA : Ethylène-acétate de vinyle
G : Générique
g : Gramme
G 5% : Glucose 5%
GARFT : Glycinamide ribonucléotide formyltransférase G-CSF : Granulocyte-colony stimulating factor
GMM : Guide des Médicaments au Maroc Gn-RH : Gonadotropin Releasing Hormone
H : Heure(s)
HAS : La Haute Autorité de Santé (France) HEPA : High Efficiency Particules Arresting
HER1 : Human Epidermal Growth Factor Receptor-1 HER2 : Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 HMPC : Comité des médicaments à base
HPLC : La chromatographie en phase liquide à haute performance HTML : HyperText Markup Language
ICC : Indice de contact cytotoxique IL-2 : Interleukine-2
LHRH : Luteinizing Hormone Releasing Hormone LSN : Limite supérieur normal
m2 : Mètre carré mg : Milligramme min : Minute ml : Millilitre
mTOR : Mammalian target of rapamycin, en français : cible de la rapamycine chez les mammifères
NaCl : Chlorure de Sodium NK : Natural Killer
OMS : Organisation mondiale de la santé ORL : Oto-Rhino-Laryngologie
P : Princeps
PDCO : Comité pédiatrique
PDF : Portable Document Format PE : Polyéthylène
pH : Potentiel d’Hydrogène PH : Prix hospitalier
PICC line : Cathéters centraux à insertion périphérique PMMA : Polymétacrylate de méthyle
POF : Polyoléfine PP : PP polypropylene PPV : Prix public de vente
PRAC : Comité d' évaluation des risques en matière de pharmacovigilance PVC : Poly(chlorure de vinyle)
RCP : Résumés des caractéristiques des produits SARL : Société à responsabilité limitée
SN-38 : 7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecine
TAC : Protocole TAC (taxotere, adriamycine, cyclophosphamide) TFG : Taux de filtration glomérulaire
TS : thymidylate synthase UI : Unité intérnationnale
VEGF : Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire VIH : Virus de l'immunodéficience humaine
Figure 1: Les sites d’action des cytotoxiques ... 10 Figure 2: Action des antifoliques et 5FU sur le métabolisme d’acide folique... 12 Figure 3: Schéma de traitement du cancer hormonodépendant de la prostate ... 19 Figure 4: Exemple de bloqueurs de l’activité kinase des 4 récepteurs HER ... 21 Figure 5: Processus de validation ... 37 Figure 6: Techniques de perfusion et précision des débits ... 45 Figure 7: Schéma ponction lombaire ... 47 Figure 8: Exemple d’un questionnaire envoyé par Gmail ... 80 Figure 9: Les détails d’autorisation de Pemetrexed publiés par EMA ... 90 Figure 10: Répartition des pharmaciens en fonction des régions du Maroc ... 94 Figure 11: Formule développée de l’Anastrozole ... 101 Figure 12:Structure cristalline de L-Asparaginase D’Escherichia coli ... 103 Figure 13:Formule développée du Carboplatine ... 113 Figure 14: Formule développée de la Docétaxel ... 123 Figure 15: Structure cristalline de fragment Fab de Rituximab avec épitope protidique ... 135 Figure 16: Formule développée de la Vincristine ... 140
Tableau 1: Recherche des DCI ... 88 Tableau 2: Répartition des pharmaciens par domaine d’exercice ... 91 Tableau 3: Répartition des pharmaciens par tranches de durée d’exercice ... 92 Tableau 4: Répartition des pharmaciens par région ... 93 Tableau 5:Tableau 5 : Accès facile aux informations sur les médicaments anticancéreux ... 95 Tableau 6: Les difficultés que les pharmaciens voient selon leurs expériences ... 96 Tableau 7: Source d’informations... 96 Tableau 8: Types des informations recherchées ... 97 Tableau 9: Le besoin d’un livret thérapeutique des médicaments anticancéreux au Maroc ... 97 Tableau 10: Format de support de livret thérapeutique des médicaments anticancéreux au Maroc ... 97 Tableau 11: Prix des représentants d’Anastrozole ... 101 Tableau 12: Prix de représentant d’Asparaginase ... 103 Tableau 13: Prix des représentants de Bévacizumab ... 108 Tableau 14: Prix des représentants de Carboplatine ... 113 Tableau 15: Prix des représentants de Carboplatine (suite 1)... 114 Tableau 16: Prix des représentants de Carboplatine (suite 2)... 115 Tableau 17: Stabilité du Carboplatine en mélange ... 117 Tableau 18:: Valeur désirée de l’AUC en fonction du traitement ... 119 Tableau 19: Prix des représentants de Docétaxel ... 123 Tableau 20: Prix des représentants de Docétaxel (suite) ... 124 Tableau 21: Stabilité de la Docétaxel en mélange ... 127 Tableau 22: Ajustements posologiques des patients recevant du Docétaxel en association avec le Cisplatine et le 5-Fluorouracile (5-FU) ... 132 Tableau 23: Ajustements posologiques des patients recevant du Docétaxel en association avec le Cisplatine et le 5-Fluorouracile (5-FU) (suite) ... 132 Tableau 24: Prix des représentants de Rituximab ... 135 Tableau 25: Prix des représentants de Vincristine ... 140 Tableau 26: Stabilité du sulfate de Vincristine en mélange ... 142
Graphique 1: Répartition des pharmaciens par domaines d'exercice ... 92 Graphique 2: Répartition des pharmaciens par tranches de durée d'exercice ... 93 Graphique 3: Accès facile aux informations sur les médicaments anticancéreux ... 95
I. Définitions : ...5 1. Définition du médicament : ...5 2. Définition des médicaments anticancéreux ...6 2.1. Les anticancéreux cytotoxiques : ...8 2.2. Les modulateurs de la réponse biologique : ... 10 2.3. Mécanismes d’action des médicaments anticancéreux : ... 11 2.3.1. Les anticancéreux cytotoxiques : ... 11 2.3.2. Les modulateurs de la réponse biologique : ... 18 II. Livret thérapeutique et prise en charge thérapeutique au niveau de la pharmacie :.. 21 1. Le livret thérapeutique : ... 21 2. Dispensation du médicament : ... 22 2.1. Personnels habilités : ... 23 2.2. Analyse de l’ordonnance médicale : ... 23 2.2.1. Analyse réglementaire de l’ordonnance : ... 24 2.2.2. Analyse pharmaco-thérapeutique de l’ordonnance : ... 25 2.3. Préparation des doses à administrer : ... 26 2.4. Délivrance : ... 27 2.4.1. Renouvellement de la dotation pour besoins urgents : ... 28 2.4.2. Délivrance globalisée : ... 28 2.4.3. Délivrance nominative : ... 28 2.4.4. Les différentes opérations liées à la délivrance : ... 29 2.4.5. Les outils informatiques : ... 29 2.5. Mise a disposition des informations et des conseils nécessaires au bon usage du médicament : ... 30 2.6. Transport des médicaments entre la pharmacie d’établissement hospitalier et les unités de soins :... 31 2.7. Réception des médicaments au sein de l’unité de soins : ... 31 III. Préparation des anticancereux : ... 31
2.1. Prescription et analyse de la prescription : ... 33 2.2. Établissement de la fiche de fabrication standard : ... 34 2.3. Gestion du feu vert : ... 34 2.4. La fabrication proprement dite:... 35 IV. Stabilité : ... 38 1. Definitions : ... 38 2. Facteurs influençant la stabilite : ... 39 2.1. Composition de la spécialité : ... 39 2.2. Forme chimique du principe actif : ... 39 2.3. Solvants de dilution : ... 39 2.4. Concentration finale : ... 39 2.5. Conditions de conservation : ... 40 2.6. Contenant final : ... 40 2.7. Incompatibilités ... 42 V. Administration : ... 42 1. Voies utilisees: ... 42 1.1. Voie orale : ... 43 1.2. Voies sous-cutanée et intramusculaire : ... 43 1.3. Voie intraveineuse : ... 43 1.4. Voie intrathécale: ... 46 1.5. Autres voies: ... 47 VI. Protection du personnel : ... 48
1. Nature et importance des risques potentiels lies a la manipulation des medicaments anticancereux : ... 48
1.1. Généralités : ... 48 1.2. Toxicité immédiate: ... 50 1.3. Toxicité retardée :... 50 1.4. Quantification du niveau d'exposition : ... 51
2.1. Bonnes pratiques de manipulation des médicaments anticancéreux :... 53 2.2. Bonnes pratiques d'administration des médicaments anticancéreux : ... 59 2.2.1. Médicaments injectables : ... 59 2.2.2. Médicaments per os : ... 60 2.2.3. Instillation intravésicale : ... 61 2.2.4. Applications locales : ... 61 2.3. Mesures de protection de l'environnement : ... 61 3. Bonnes pratiques de manipulation : recommandations minimales pour niveau
d'exposition II et III. ... 64 3.1. Généralités : ... 64 3.2. Principe d'organisation du travail en unité centralisée : ... 65 3.3. Préparation sous hotte à flux d'air laminaire vertical : ... 66 3.4. Préparation avec un isolateur : ... 68 4. Conduite a tenir en cas d’incidents lies a la manipulationdes anticancereux : ... 70 4.1. Projection cutanée : ... 70 4.2. Projection oculaire :... 70 4.3. Contact avec les gants : ... 71 4.4. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d’écrasement de comprimés ou de gélules : ... 71 4.5. Attitude immédiate en cas de réception de cartons contenant des flacons
endommagés : ... 72 4.6. Destruction des produits périmés : ... 72 5. Recommandations concernant la reception, le rangement et la delivrance des
anticancereux par la pharmacie : ... 73 5.1. Réception et rangement des médicaments anticancéreux :... 73 VII. Recommandations concernant la manipulation des excreta et des vomissures des
malades recevant des anticancéreux:... 75 1. Generalites : ... 75
3.1. Gants : ... 76 3.2. Blouse à poignets serrés : ... 76 3.3. Masque chirurgical et lunettes de protection : ... 76 4. Materiel de recueil des excreta :... 76 5. Elimination des excreta et vomissures : ... 77 6. Duree pendant laquelle il est necessaire de respecter les mesures de protection : ... 77 6.1. Le médicament : ... 77 6.2. Le malade :... 77 6.3. Traitements associés : ... 77 Partie pratique ... 78 I. Introduction: ... 79 II. Matériels: ... 79 1. Enquête : « Accès aux informations sur les médicaments anticancéreux » ... 79 2. Préparation d’un livret thérapeutique : ... 81 2.1. Ouvrages : ... 81 a. Vidal® 2013 :... 81 b. MEDIKA, le Guide des Médicaments au Maroc 3eme édition du GMM :... 81 c. Précis de chimie thérapeutique : ... 82 d. Dossier du CNHIM : Anticancéreux : utilisation pratique (7ème édition - 2013) :
... 82 2.2. Weboghraphie : ... 83 a. Agence Nationale de l'Assurance Maladie (ANAM) : ... 83 b. EMA : Agence européenne des médicaments = European Medicines Agency .. 83 c. HAS : La Haute Autorité de Santé (France) : ... 84 d. ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé
... 84 e. medicament.ma ... 85 f. Vidal Recos® ... 85
b. PubMed : ... 86 2.4. Résumé des caractéristiques du produit, RCP (Summary of Product
Characteristics, SPC) : ... 86 III. Méthodes:... 87 1. Enquête : « Accès aux informations sur les médicaments anticancéreux » ... 87 2. Préparation d’un livret thérapeutique : ... 87 2.1. Le travail bibliographique :... 87 2.2. -Méthodologie : ... 88 2.3. Structure de la monographie : ... 88 a. Structures chimique : ... 88 b. La Dénomination Commune Internationale DCI : ... 88 c. Le code ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) : ... 89 d. Date d’autorisation de mise sur le marché AMM : ... 89 e. Les laboratoires, les prix ANAM, présentation et préparation: ... 90 f. Stabilité, incompatibilité et protection du personnel : ... 91 IV. Résultats ... 91 1. Enquête : « Accès aux informations sur les médicaments anticancéreux » ... 91 1.1. Répartition des pharmaciens par domaine d’exercice : ... 91 1.2. Répartition des pharmaciens par durée d’exercice :... 92 1.3. Répartition des pharmaciens par villes : ... 93 1.4. Accès facile aux informations sur les médicaments anticancéreux ... 94 1.5. les difficultés rencontrées pour accéder aux informations sur les médicaments anticancéreux : ... 95 1.6. Source d’informations : ... 96 1.7. Type d’information recherchée : ... 96 1.8. Le besoin d’un livret thérapeutique des médicaments anticancéreux au Maroc 97 1.9. Format de support de livret thérapeutique des médicaments anticancéreux au Maroc ... 97
2.1. Enquête : « Accès aux informations sur les médicaments anticancéreux » ... 99 2.2. Préparation d’un livret thérapeutique : ... 100 Conclusion ... 147 Résumé
L’acte de prescrire un médicament est l’aboutissement logique d’une démarche qui engage la responsabilité du médecin, la participation active du pharmacien, du manipulateur, l’information et l’adhésion du patient.
Le médecin et le pharmacien sont de plus en plus confrontés au développement prodigieux de la production pharmaceutique et la mise en place des médicaments et des protocoles efficaces pour traiter de plus en plus des pathologies cancéreuses, relayés par une information qui parfois, n’est pas uniquement soucieuse que du bien-être et de la santé des populations.
Face à la masse, à la pression de l’information chaque jour plus instantanée, face à la multiplicité des offres et notamment de nouveaux produits, le livret thérapeutique comme élément de sélection d’un groupe de thérapeutique : dans un domaine précis (médicaments, DM,…), pour une indication, ou pour un établissement de Santé ; est un outil d’aide à la prescription, de délivrance et de préparation. Il permet de Sélectionner le nombre de références disponibles à la prescription et l’utilisation pour une meilleure observation de l’indication, de proposer un support lisible pour les équivalences, de choisir le bon produit au bon moment et au meilleur prix.
L’Objectif principal de ce guide est d’améliorer la qualité de prise en charge des patients marocains atteints du cancer. Il servira de base à la prise de décision thérapeutique qui se fera obligatoirement dans le cadre d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.
Les médicaments anticancéreux sont considérés comme des médicaments à risques du fait de leur marge thérapeutique étroite et de leur potentiel iatrogène ainsi que de la gravité des préjudices d’une erreur liée à cette classe de médicament. Des procédures institutionnelles encadrent la manipulation des anticancéreux afin d’assurer la qualité et la sécurité des préparations pour le patient et le personnel. Car le risque professionnel lié à la manipulation des médicaments anticancéreux en milieu de soins a été souligné dès les années 70. Classiquement, les risques résultent essentiellement d’un contact direct (peau, muqueuses...) avec la substance anticancéreuse ou de son inhalation sous forme d’un aérosol médicamenteux lors de la manipulation sans précaution particulière ou à la suite d’un accident.
La réalisation de préparations injectables de médicaments anticancéreux nécessite de disposer de données de stabilité permettant de garantir la qualité des médicaments préparés. De nombreux paramètres influencent la stabilité du produit intermédiaire ou final : la composition de la spécialité (excipients), la forme chimique du principe actif, le solvant de dilution ou de reconstitution, la concentration finale du principe actif modifié, les conditions de conservation (température (T°), exposition à la lumière), les matériaux en contact avec les solutions [1].
La plupart du temps, les laboratoires pharmaceutiques donnent des durées de stabilité minimales afin d’éviter tout risque de contamination bactériologique. Les données de stabilité physico-chimiques sont néanmoins nécessaires au pharmacien, car la préparation aseptique permet de ne pas tenir compte des problèmes microbiologiques. Les médicaments natifs ou modifiés subissent des contraintes de fabrication, livraison et administration. Il est nécessaire par exemple de connaître les informations de stabilité pour permettre l’administration la nuit et le week-end ; le comportement des préparations finales au cours de leur stockage, de leur livraison dans le service de soins ou à domicile ; les durées de perfusion sur de longues durées. Ainsi, l’utilisateur informé optera pour des conditions de conservation optimales, à défaut, des conditions satisfaisantes pour l’utilisation en toute sécurité des préparations.
S’agissant de produits très onéreux, l’utilisation de reliquats de flacon ou réutilisation de préparations non administrées génèrent une économie non négligeable. Des péremptions longues permettent également d’offrir une souplesse d’utilisation dans le temps en cas notamment de retard au moment de l’administration. Il est également utile d’avoir les données concernant des situations moins classiques : fortes concentrations en pédiatrie pour limiter les volumes injectés, T° corporelle pour l’administration avec diffuseurs portables, solvants peu courants, conditions de conservation non respectées [2].
Le choix de l’utilisation d’une stabilité d’un médicament préparé prêt à l’administration représente une des contraintes majeures associées à la prise en charge thérapeutique et reste sous la responsabilité du pharmacien hospitalier.