Sélection d’une liste de molécules psychotropes d’intérêt
6. Devenir et occurrence dans l’environnement
8.2. Liste des composés sélectionnés
La liste des 69 composés sélectionnés et les raisons principales de leur sélection sont présentées en TABLEAU 1.14 en fonction de leur appartenance à une classe thérapeutique (en code ATC). Chacune des molécules a été choisie dans une volonté de représentativité de l’ensemble des psychotropes :
- Antiépileptiques (N03) : 5 molécules sélectionnées
Les molécules sélectionnées appartiennent essentiellement la famille des dibenzoazépines dont fait partie la carbamazépine. En outre cette molécule consommée dans des quantités importantes est peu abattue en station d’épuration et ubiquiste dans l’environnement. Par ailleurs, son occurrence étant bien documentée, la concentration mesurée en carbamazépine constitue un point de comparaison intéressant pour caractériser la contamination d’un milieu. L’oxcarbazépine, autre dibenzoazépine est également très consommée. Ces deux raisons ont joué en faveur de sa sélection. Aussi, la 10,11-dihydro-10,11-dihydroxycarbamazépine, métabolite commun aux deux précédents et dont l’occurrence est peu documentée, complète la représentation de cette famille.
Le clonazépam a été choisi en raison de sont appartenance à la famille des benzodiazépines et du manque de données sur la présence dans l’environnement. Enfin, parmi les autres antiépileptiques n’appartenant pas à une famille chimique représentée par ailleurs, la gabapentine a été préférée à l’acide valproïque. En outre, la gabapentine est fortement consommée, excrétée, et partiellement abattue à l’épuration. Des concentrations importantes ont également mesurée dans les eaux de surface galoises et polonaises.
76 ordre de grandeur de potentiel écotoxique famille chimique manque de données consommation excretion uriniaire abattement STEP occurrence STEP occurrence milieu important(e) moyen(ne) faible Antiépileptiques (N03) carbamazépine ≈ 10 000 kg <30% <30 ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
faible oui faible
10,11 dihydrocarbazépine <30% ND ND ND ND oui important
carbamazépine epoxide <30% ND ND ≈ 1 ng.L-1 oui moyen
dihydroxydihydrocarbamazépine >70% ND ND ND ND oui important
gabapentine ≈ 10 000 kg >70% 30-70% ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
ND non moyen
acide valproïque ≈ 10 000 kg >70% ND ND ND ND non important
phénobarbital ≈ 1 000 kg 30-70% ND ND ND ND non important
clonazépam ≈ 100 kg <30% ND ND ND ND oui important
oxcarbazepine ≈ 10 000 kg <30% ND ND ND ND oui moyen
Analgésiques (N02) codéine ≈ 1 000 kg >70% ND ≈ 100 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1 ND oui faible norcodéine 30-70% ND ≈ 10 ng.L-1 ND ND oui faible morphine ≈ 1 000 kg >70% >70 ≈ 100 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
faible oui faible
oxycodone ≈ 100 kg >70% ND ND ND ND oui moyen
paracétamol ≈ 10e
6 kg >70% >70 ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
moyenne non faible
fentanyl ≈ 10 kg 30-70% ND ND ND ND non important
tramadol ≈ 10 000 kg 30-70% <30% ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
ND non moyen
norfentanyl 30-70% ND ND ND ND non important
AINS (M01A)
diclofénac ≈ 10 000 kg <30% 30-70% ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
moyenne non faible
hydroxyibuprofène <30% ND ND ≈ 100 ng.L-1
ND non moyen
ibuprofène ≈ 100 000 kg <30% >70 ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
moyenne non faible
carboxyibuprofène 30-70% ND ND ND ND non important
kétoprofène ≈ 10 000 kg >70% >70% ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
non faible
métabolites diclofénac >70% ND ND ND ND non important
naproxène ≈ 10 000 kg >70% >70% ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
moyenne non faible
Myorelaxant (M03)
tétrazépram ≈ 1 000 kg <30% ND ND ND ND oui important
TABLEAU 1.13 – Synthèse des critères selon leur ordre de grandeur ou d’importance pour la sélection d’une liste liste de molécules d’intérêt dans l’environnement
77 ordre de grandeur de potentiel écotoxique famille chimique manque de données consommation excretion uriniaire abattement STEP occurrence STEP occurrence milieu important(e) moyen(ne) faible Psycholeptiques (N05) alprazolam ≈ 100 kg <30% <30% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 10 ng.L-1 ND oui faible
3-hydroxy-bromazépam <30% ND ND ND ND oui important
autre métabolite bromazépam 30-70% ND ND ND ND oui important
bromazépam ≈ 1 000 kg <30% >70% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 10 ng.L-1
ND oui faible
clorazépate ≈ 1 000 kg <30% ND ND ND ND oui important
diazépam ≈ 100 kg 30-70% <30% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
faible oui faible lorazépam ≈ 100 kg >70% ND ≈ 1 000 ng.L-1 ≈ 10 ng.L-1
ND oui faible
lormétazépam ≈ 10 kg >70% ND ND ND ND oui important
métabolites zolpidem >70% ND ND ND ND non important
nordazépam ≈ 100 kg <30% <30% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND oui faible
prazépam ≈ 1 000 kg ND ND ND ND ND oui important
oxazépam ≈ 1 000 kg >70% <30%% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
ND oui faible
zolpidem ≈ 1 000 kg ND ND ND ≈ 1 ng.L-1
ND non moyen
zopiclone ≈ 1 000 kg <30% ND ND ND ND non important
zopiclone-N-oxyde <30% ND ND ND ND non important
méprobamate ≈ 10 000 kg <30% ND ND ND ND non moyen
métabolites méprobamate >70% ND ND ND ND non important
hydroxyzine ≈ 1 000 kg <30% ND ND ND ND non important
cyamemazine ≈ 1 000 kg ND ND ND ND ND non important
antidéprésseurs ISRS (N06AB)
citalopram ≈ 1 000 kg <30% ND ≈ 100 ng.L-1 ≈ 10 ng.L-1
faible non faible fluoxétine ≈ 1 000 kg <30% 30-70% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 10 ng.L-1
forte non faible paroxétine ≈ 1 000 kg <30% ND ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
forte non faible
sertraline ≈ 1 000 kg <30% ND ND ≈ 1 ng.L-1
fotre non moyen
desméthylcitalopram <30% ND ≈ 10 ng.L-1
ND ND non moyen
didesmethylcitalopram ND ND ND ND ND non important
metabolite paroxétine <30% ND ND ND ND non important
norfluoxétine ND ND ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND non moyen
norsertraline ND ND ND ≈ 1 ng.L-1
ND non moyen
TABLEAU 1.13 – Synthèse des critères selon leur ordre de grandeur ou d’importance pour la sélection d’une liste liste de molécules d’intérêt dans l’environnement (suite)
78 ordre de grandeur de potentiel écotoxique famille chimique manque de données consommation excretion uriniaire abattement STEP occurrence STEP occurrence milieu important(e) moyen(ne) faible
antidéprésseurs IMAO (N06AA)
10-hydroxynortriptyline 30-70% ND ND ND ND non important
amitriptyline ≈ 1 000 kg <30% 30-70% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND non faible
doxépine ≈ 10 kg <30% 30-70% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND non faible
métabolites de impramine >70% ND ND ND non important
imipramine ≈ 10 kg <30% >70% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND non moyen
autres antidépresseurs (N06AX)
métabolites tianeptine >70% ND ND ND ND non important
miansérine ≈ 1 000 kg <30% ND ND ND forte non moyen
O-desméthylvenlafaxine 30-70% ND ND ND ND non moyen
tianeptine ≈ 1 000 kg <30% ND ND ND ND non important
venlafaxine ≈ 10 000 kg <30% <30% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 100 ng.L-1
forte non faible
sympathicomimétiques centraux (N06BA)
amphétamine faible 30-70% >70% ≈ 10 ng.L-1 ND ND oui moyen méthamphétamine faible 30-70% >70% ≈ 10 ng.L-1 ND ND oui moyen excitants légers caféine forte <30% ND ND ≈ 100 ng.L-1 ND non faible
nicotine forte <30% ND ND ND ND non moyen
cotinine <30% ND ND ND ND non important
anti-Alzheimer (N06D)
donépézil ≈ 100 kg <30% ND ND ND ND non important
rivastigmine ≈ 10 kg <30% ND ND ND ND non important
mémantine ≈ 100 kg >70% ND ND ND ND non important
galantamine ≈ 100 kg 30-70% ND ND ND ND non important
substitutifs aux opiacés (N07BC)
buprénorphine ≈ 100 kg >70% ND ND ND ND oui important
méthadone ≈ 100 kg 30-70% <30% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND non faible
EDDP <30% <30% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1
ND non moyen
TABLEAU 1.13 – Synthèse des critères selon leur ordre de grandeur ou d’importance pour la sélection d’une liste liste de molécules d’intérêt dans l’environnement (suite)
79 ordre de grandeur de potentiel écotoxique famille chimique manque de données consommation excretion uriniaire abattement STEP occurrence STEP occurrence milieu important(e) moyen(ne) faible Substances illicites
THC forte <30% ND ND ND ND non important
TCH-COOH >70% ND ND ND ND non important
cocaïne moyenne <30% >70% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1 ND non important benzoylecgonine 30-70% >70% ≈ 100 ng.L-1 ≈ 10 ng.L-1 ND non important cocaéthylène si EtOHb ND ND ND ND non important MDMA faible <30% 30-70% ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1 ND oui important MDA faible ND ND ≈ 10 ng.L-1 ≈ 1 ng.L-1 ND oui important
mCPP faible ND ND ND ND ND non important
méphédrone faible ND ND ND ND ND non important
héroïne faible <30% ND ND ND ND oui important
6-acetyl-morphine <30% ND ND ND ND oui important
métabolite : pas de donnée de consommation a
: ND : Non Determiné par rapport aux données issus de la recherche bibliographique éffectuée dans ce chapitre b : métabolite présent en cas de consommation concomitante de cocaïne et d’alcool
TABLEAU 1.13 – Synthèse des critères selon leur ordre de grandeur ou d’importance pour la sélection d’une liste liste de molécules d’intérêt dans l’environnement (suite)
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raison(s) de la sélection Antiépileptiques (N03)
carbamazépine consommation, abattement, occurrence, famillle (dibenzoazépine) clonazépam famille (benzodiazépine), manque de données
dihydroxydihydrocarbamazépine métabolite de la carbamazépine, de l'oxcarbazépine, famille (dibenzoazépine), manque de données gabapentine consommation, excrétion, abattement, occurrence
oxcarbazepine consommation, famille (dibenzoazépine)
Analgésiques (N02)
codéine consommation, excrétion, occurrence, famille (opiacé) codéine 6-B-glucuronide métabolite codéine, excrétion, manque de données norcodéine métabolite de la codéine, abattement, famille (opiacé)
morphine parent et métabolite de la codéine, de l'héroïne, excrétion, occurrence, famille (opiacé) morphine 3-B-glucuronide métabolite morphine, excrétion, manque de données
morphine 6-B-glucuronide métabolite morphine, excrétion, manque de données oxycodone excrétion, famille (opiacé)
paracétamol consommation, excrétion, occurrence
tramadol consommation, excrétion, abattement, occurrence, famille (opiacé)
AINS (M01A)
diclofénac consommation, abattement, occurrence) hydroxyibuprofène métabolite ibuprofène, manque d'information, ibuprofène consommation, occurrence
ibuprofène glucuronide métabolite ibuprofène, manque de données carboxyibuprofène métabolite ibuprofène, manque d'information kétoprofène consommation, excrétion, occurrence
kétoprofène glucuronide métabolite kétoprophène, excrétion, manque de données naproxène consommation, excrétion, occurrence
naproxène glucuronide métabolite naproxène, excrétion, manque de donnée
Myorelaxant (M03)
tétrazépram consommation, manque d'information, famille (benzodiazépine)
Psycholeptiques (N05)
alprazolam abattement, famille (benzodiazépine)
3-hydroxy-bromazépam métabolite bromazépam, famille (benzodiazépine), manque d'information bromazépam consommation, famille (benzodiazépine)
clorazépate consommation, famille (benzodiazépine), besoin d'information diazépam excrétion, abattement, famille (benzodiazépine)
lorazépam excrétion, occurrence, famille (benzodiazépine)
lormétazépam métabolite lorazépam, excrétion, famille (benzodiazépine), besoin d'information ac. zolpidem-4-phenyl carbox. métabolite zolpidem, excrétion, besoin d'information
ac. zolpidem 6-carbox. métabolite zolpidem, excrétion, besoin d'information
nordazépam métabolite du diazépam, abattement, occurrence, famille (benzodiazépine) prazépam consommation, famille (benzodiazépine), besoin d'information
oxazépam consommation, métabolite d’autre benzodiazépine, excrétion, abattement, occurrence, famille (benzodiazépine)
oxazépam glucuronide métabolite oxazépam, excrétion zolpidem consommation, besoin d'information zopiclone consommation, besoin d'information zopiclone-N-oxyde métabolite zopiclone, besoin d'information méprobamate consommation, besoin d'information
antidépresseurs ISRS (N06AB)
citalopram consommation, occurrence
fluoxétine consommation, abattement, écotoxicité paroxétine consommation, écotoxicité
sertraline consommation, écotoxicité desméthylcitalopram métabolite citalopram
métabolite paroxétine métabolite paroxétine, besoin d'information norfluoxétine métabolite fluoxétine
norsertraline métabolite sertaline
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raison(s) de la sélection autres antidépresseurs (N06AX)
miansérine consommation, écotoxicité O-desméthylvenlafaxine métabolite venlafaxine, excrétion O-desméthylvenlafaxine glucuronide métabolite venlafaxine
tianeptine consommation, manque d’information
venlafaxine consommation, abattement, occurrence, écotoxicité
anti-Alzheimer (N06D)
donépézil besoin d'information
rivastigmine besoin d'information
mémantine besoin d'information, abattement galantamine besoin d'information, abattement
substitutifs aux opiacés (N07BC)
buprénorphine excrétion, famille (opiacé), besoin d'information buprénorphine glucuronide métabolite buprénorphine, excrétion
méthadone excrétion, abattement, occurrence
EDDP métabolite méthadone, abattement
Substances illicites
cocaïne consommation, occurrence, manque de données
benzoylecgonine métabolite cocaïne, excrétion, occurrence, manque de données cocaéthylène métabolite cocaïne, besoin d'information, manque de données MDMA abattement, occurrence, manque de données
MDA métabolite MDMA, occurrence, manque de données
méphédone manque de données
mCPP manque de données
TABLEAU 1.14 – Liste des 69 composés sélectionnés (suite)
- Analgésiques (N02) : 9 molécules sélectionnées
Les molécules sélectionnées appartiennent essentiellement la famille des opiacés parmi lesquelles la morphine, la codéine, et leurs métabolites glucuronidés ainsi que la norcodéine. La morphine est également un métabolite commun à d’autres molécules de la même famille comme la codéine par exemple. Leur présence dans le milieu aquatique est par ailleurs régulièrement constatée. Bien que n’appartenant pas techniquement à la famille des opiacés, l’oxycodone, opioïde semi-synthétique dérivé de la thébaine, présente la même structure pentacyclique que les autres composés précédemment cités. Aussi, l’occurrence environnementale de cet analgésique puissant est peu renseignée.
Le tramadol fait partie des médicaments les plus vendus en France et dont l’abattement en station d’épuration est limité. Sa présence à des concentrations importantes a été constatée dans des eaux de surface à l’étranger.
Enfin, comme il l’a été mentionné plus tôt dans ce chapitre, le paracétamol (acétaminophène) a été choisi intégré à l’étude en tant que médicament non psychotrope de consommation courante. Avec chaque année plusieurs milliers de tonnes, il s’agit de loin du principe actif le plus consommé. Ce composé est ubiquiste dans l’environnement et très documenté. Cela en fait un marqueur et un point de comparaison intéressant du niveau de contamination de la masse d’eau étudiée.
- AINS (M01A) : 9 molécules sélectionnées
Les composés de cette famille thérapeutique (non psychotropes) ont été choisis pour les mêmes raisons que le paracétamol. Elle rassemble le diclofénac, l’ibuprofène, le kétoprofène et le naproxène. A ces composés parents ont été ajoutés, selon leur pertinence, les principaux métabolites dont certains glucuronides.
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- Myorelaxant (M03) : 1 molécule sélectionnée
Le tétrazépam est une molécule consommée de façon importante mais pour laquelle peu d’information est disponible. Ce principe actif est assimilé à la famille des benzodiazépines. Le diazépam et le nordazépam sont d’ailleurs ses métabolites principaux. (NB : à l’époque de la sélection, l’AMM du tétrazépam n’avait pas encore été retirée)
- Psycholeptiques (M05) : 17 molécules sélectionnées
Les molécules sélectionnées appartiennent quasi exclusivement à la famille des benzodiazépines. A l’exception du bromazépam, du clorazépate, du prazépam et de l’oxazépam les autres molécules sélectionnées ne sont pas consommées dans des quantités importantes. Cela est imputable au nombre important de molécules dans cette classe thérapeutique. Toutefois, en cumulé, les benzodiazépines sont prescrites de façon importante. Elles sont globalement peu éliminées dans les stations d’épuration. Enfin, il existe une forte connexion entre ces molécules dont certains composés parents sont également métabolite comme le diazépam, le nordazépam, le lormétazépam et surtout l’oxazépam. Ce dernier est d’ailleurs principalement excrété sous sa forme glucuronidée qui fait également partie de la sélection. Le bromazépam présente un schéma métabolique différent des autres benzodiazépines. Un de ces métabolites principaux (produit hydroxylé du clivage sur le cycle azépine) n’a pas pu être sélectionné car aucun étalon analytique commercial n’a pu être trouvé. En conséquence, seul le 3-hydroxy-bromazépam a été choisi.
Le zolpidem et le zopiclone ont été sélectionnés car il s’agit des somnifères les plus vendus en France, leurs principaux métabolites font également partie de la liste finale. Malgré leur utilisation courante, il existe un manque de données pour renseigner l’occurrence de ces molécules dans l’environnement.
Enfin, le méprobamate, est l’un des médicaments les plus prescrits pour le sevrage de l’alcoolisme et plusieurs dizaines de tonnes en sont consommées chaque année. (NB : à l’époque de la sélection, l’AMM du méprobamate n’avait pas encore été retirée).
- Antidépresseurs ISRS (N06AB) : 8 molécules sélectionnées
Au vu des données de consommation, les antidépresseurs de type ISRS ont été préférés aux antidépresseurs de type IMAO. De plus les données d’occurrence rapportées dans la bibliographie ont privilégié le choix du citalopram dont le métabolite principal a également été choisi. Les considérations d’écotoxicité ont, quant à elles, motivé la sélection de la fluoxétine, de la paroxétine et de la sertraline. Leurs principaux métabolites leur ont également été associés.
- Autres antidépresseurs (N06AX) : 5 molécules sélectionnées
Les composés parents choisis dans cette catégorie complète la sélection des antidépresseurs les plus représentatifs de la consommation française. Parmi eux, la venlafaxine se distingue comme la molécule la plus consommée. De plus une étude a rapporté un abattement nul à travers le procédé d’épuration avec traitement secondaire sur boue activée. Des concentrations importantes ont été mesurées dans des eaux de surface sur le continent américain (Etats-Unis et Canadien). Enfin des effets toxiques
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sur des larves de poissons d’eaux douces ont été observés à concentration environnementale pertinente. Toutes ces raisons en font un candidat incontournable auquel a été ajouté son métabolite principal excrété, dans des proportions non négligeables, ainsi que sa forme glucuronidée. Concernant la sélection de la miansérine et la tianeptine, les critères d’écotoxicité et de manque d’information ont respectivement joué en leur faveur.
- Anti-alzheimer (N06D) : 4 molécules sélectionnées
L’ensemble des composés de cette classe thérapeutique disponibles sur le marché a été sélectionné. Aucune de ces molécules (mémantine, galantamine, rivastigmine et donépézil) n’a été étudiée dans le cadre d’une étude environnementale. Ce manque total de données ainsi que la possibilité d’aborder la classe thérapeutique dans son ensemble ont été déterminantes dans le choix de ces analytes dont la consommation est certes faible mais en progression.
- Substitutifs aux opiacés (N07BC) : 4 molécules sélectionnées
La buprénorphine et la méthadone sont prescrites en traitement substitutif des opiacés chez les consommateurs d’héroïne. Leur consommation en terme de tonnage est relativement faible pourtant ces molécules figurent régulièrement aux classements ANSM des molécules les plus vendues. La buprénorphine est principalement excrétée sous sa forme glucuronidée. Le manque d’informations relatives à son occurrence environnementale a motivé son inclusion à la liste finale. Concernant la méthadone, et son métabolite majeur, l’EDDP, les taux d’abattement en station d’épuration ont constitué les principaux critères de choix. Ces composés ont été par ailleurs mesurés dans les eaux de surfaces.
- Substances illicites : 7 molécules sélectionnées
Les substances illicites ont été caractérisées dans les eaux de surfaces pour la première fois au début des années 2000 en Italie. Depuis, des campagnes de mesures ont confirmée leur occurrence dans les eaux de surface européenne. Le cannabis est la drogue récréative de loin la plus consommée, toutefois au regard des données de métabolisation du TCH, et des études conduites à l’étranger sur la caractérisation du TCH-COOH dans l’environnement ces analytes n’ont pas été retenus dans la liste finale. L’héroïne et la 6-acétyl-morphine n’ont pas été choisies pour les mêmes raisons. En revanche, la cocaïne et son métabolite principal, la benzoylecgonine, sont régulièrement quantifiés dans le milieu. Toutefois, l’occurrence de ces molécules dans les eaux de surface n’a jamais été démontrée en France. Ainsi, l’établissement de telles données permettrait de comparer les niveaux de contamination pour ce type de substances avec d’autres pays. Les mêmes raisons ont conduit à la sélection de la MDMA et de la MDA. Enfin, le choix de la mCPP et de la méphédrone constitue une volonté d’exploration de nouvelles substances dont l’utilisation est mentionnée par les organismes d’observation des tendances de consommation de drogues mais pour lesquelles aucune donnée n’est disponible.
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