cascade amyloïde et clivage de la βAPP
IV. Lien entre les pathologies
Tout au long de cette introduction, je me suis efforcé de décrire les maladies de Parkinson, d’Alzheimer et les gliomes. Historiquement ces trois pathologies furent étudiées séparément, et il est vrai que chacune dispose de mécanismes propres, comme par exemple les causes, les protéines impliquées et l’origine des formes génétiques. Cependant, il apparait également derrière cette façade que de nombreux processus physiopathologiques sont communs à ces maladies. C’est de ce constat qu’est née l’idée de ce projet; et je vais ici présenter les points communs qui appuient cette hypothèse.
1. Lien entre maladie de Parkinson et maladie d’Alzheimer
Le premier point commun entre les pathologies de Parkinson et d’Alzheimer réside évidemment dans leur nature même. En effet, se sont toutes deux des maladies neurodégénératives. Cela veut dire que dans les deux cas, il existe une mort des neurones dont nous ne connaissons pas la cause. L’origine de cette mort est encore mal connue mais on observe tout de même des similitudes au niveau de l’origine.
Dans les deux cas, il y a une accumulation anormale de protéines, Corps de Lewy d’un côté (en majorité de l’ -synucléine) et de l’autre, plaques séniles (peptide A ) et dégénérescences neurofibrillaires (protéine Tau). Bien que les composants ne soient pas identiques, il en découle une série de réactions qui sont assez similaires : toxicité cellulaire, inhibition du protéasome.
De plus, et bien que ce soit encore un peu débattu dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, il y a une apoptose présente dans les deux pathologies, avec comme effecteur commun, la protéine p53. Ce facteur de transcription est non seulement un effecteur clé de l’apoptose, mais présente comme décrit précédemment, la capacité à réguler les protéines caractéristiques de ces deux pathologies. La présence d’un tel effecteur commun est un élément fort qui lie les deux maladies.
Enfin, après avoir mis en évidence que la parkine régule p53 au niveau transcriptionnel, nous avons cherché la séquence consensus du promoteur. Par étude de promoteur, nous avons identifié une séquence de fixation que nous avons retrouvée sur le promoteur des présénilin1 et 2. Ceci a constitué la première partie de mon travail, et je décrierai ces résultats plus loin.
2. Liens entre maladie de Parkinson et les gliomes.
L’existence d’un lien entre ces deux pathologies, peut sembler surprenant au premier abord. En effet, d’un côté nous avons une maladie proliférative, de l’autre une maladie dégénérative. Cependant, il existe des études épidémiologiques qui pointent l’existence d’une corrélation négative entre maladie de Parkinson et cancer [319, 320]. En analysant finement la physiopathologie de ces deux maladies il apparait que c’est le contrôle de la mort et de la survie des cellules qui sont déréglés. En effet dans la maladie de Parkinson on assiste à un excès d’apoptose alors qu’à l’inverse dans le cancer il y a une inhibition très forte de l’apoptose avec sur-activation des voies de survie. C’est donc le même ensemble de processus qui est touché mais de manière diamétralement opposé. Devant ce lien, nous avons émis l’hypothèse de l’existence de
dénominateurs communs à ces deux pathologies. Dans le but de valider cette hypothèse, nous avons décidé d’étudier le rôle des protéines caractérisées dans la maladie de Parkinson mais dans les cancers. Le choix des gliomes vient du lieu où siège la maladie de Parkinson. C’est une pathologie cérébrale et les protéines que nous avons choisis comme cible, bien qu’ubiquistes sont majoritairement exprimées au niveau du cerveau. Notre choix a d’ailleurs été confirmé rapidement par la découverte en 2010 de mutations de la parkine spécifiques aux gliomes.
Enfin, les deux pathologies présentant une altération de l’apoptose, p53 joue un rôle dans les deux maladies. Il est impliqué aussi bien dans la survie et l’apoptose que dans le contrôle de l’expression des protéines caractéristiques de la maladie de Parkinson.
V. Objectifs
Durant les quatre années de mon doctorat, mon travail s’est articulé autour de l’étude de la fonction de la parkine dans l’étiologie des maladies neurodégénératives et des cancers cérébraux. Plus particulièrement je me suis intéressé au nouveau rôle de facteur de transcription de la parkine dans ces pathologies, notre équipe ayant montrée qu’elle est capable de réprimer transcriptionnellement p53. P53 est une protéine clé de la réponse au stress oxydatif ou réticulaire et de la mort cellulaire. Cette régulation est donc un élément fort ; liant la parkine à ces trois phénomènes. Nous avons donc étudié la parkine selon deux axes spécifiques :
Le premier axe de ma thèse a été d’étudier plus en détail la nouvelle fonction de la parkine. Cette approche purement mécanistique était nécessaire pour envisager sereinement l’étude de nouvelles cibles de la parkine. Ce premier point a donc servi de base à mon projet.
Le deuxième axe s’est inscrit dans une perspective plus fonctionnelle. J’ai étudié le rôle de la parkine dans le contrôle des mécanismes de stress et d’apoptose au travers du dialogue fonctionnel qu’elle entretient avec p53. En effet, comme montré dans l’introduction, le contrôle des différents stress et de la mort cellulaire constitue un élément clé de la physiopathologie des maladies neurodégénératives et des cancers.
Ce travail a donné lieu à trois publications.
Dans la première publication, nous avons étudié la fonction transcriptionnelle de la parkine sur les présénilines 1 et 2. Il s’agit de protéines impliquées dans la maladie d’Alzheimer.
Dans la seconde publication nous avons étudié le contrôle exercé par la parkine sur DJ-1 en condition de stress réticulaire.
Dans la troisième publication j’ai étudié contrôle de p53 sur la parkine et plus particulièrement l’effet de ce contrôle dans les gliomes.
VI. Résultats
Mon travail de thèse a donné lieu à trois publications dans des revues à comité de lecture que je vais vous présenter maintenant.
Les trois articles sont présentés dans ce manuscrit par ordre chronologique (le premier étant le premier soumis). Ce choix peut sembler paradoxal dans la mesure où le troisième article et celui sur lequel je suis premier auteur ; mais il résulte de la volonté de faire apparaitre ce travail dans sa continuité. En effet, cet ordre permet de présenter les publications de la plus « fondamentale » vers la plus « appliquée ». De plus, cet ordre rend compte du cheminement de pensées qui guide le laboratoire et qui a guidé ma thèse. Nous avons tout d’abord étudié la fonction transcriptionnelle de la parkine et avons cherché à compléter l’étude de 2009 de Cristine Alves da Costa. Le premier article nous a permis de mieux comprendre la fixation de la parkine à l’ADN. Puis nous avons étudié le rôle de la parkine dans la maladie de parkinson sous un nouvel angle. Dans le second article nous avons montré que la parkine contrôle DJ-1 dans le contexte du stress réticulaire. Enfin, dans le troisième article, mon approche a été quelque peu différente puisque j’ai mis en évidence le rétrocontrôle de p53 sur la parkine et l’implication de cette boucle dans le cadre de l’étiologie des gliomes. Ce projet sort donc du périmètre connu de la parkine dans les maladies neurodégénératives pour s’intéresser à une pathologie ou son rôle est moins décrit, les gliomes. L’ensemble de ce travail est très intéressant mais sert également de base à d’autres projets que j’ai initiés mais dont l’avancée est trop faible pour être présentée ici.