La classification de l’OMS

Elle est issue de l’étude anatomo-pathologique du tissu après biopsie [271]. Dans cette classification il a été établi un premier niveau de classement selon l’origine histologique de la tumeur : cellules oligodendrogliales ou astrocytes ou un mélange des deux (oligoastrocytome). Ensuite l’étude des caractéristiques secondaires d’anaplasie pour définir le grade de la tumeur (anaplasie, hyper-cellularité, hyperplasie, polymorphisme cellulaire, atypies nucléaires, activité mitotique atypiques).

Cette classification se décompose en quatre grades : I, II, III, IV

a. Les astrocytomes.

L’astrocytome pilocytique (tumeur de grade I) s’observe typiquement chez l’enfant et

l’adulte jeune. Ce sont des tumeurs très différentes des autres, de bon pronostic et aisément traitable par chirurgie. Je n’en parlerai pas ici.

L’astrocytome diffus de grade II est défini par une cellularité augmentée, par des

atypies cytonucléaires et par la présence d’une mitose au maximum. Il n’y a pas de nécrose ni de prolifération microvasculaire. Elles touchent principalement l’adulte jeune avec un pic de fréquence entre 30 et 40 ans. La survie avec traitement est de 6 à 8 ans et elles peuvent parfois

L’astrocytome anaplasique de grade III présente une densité cellulaire nettement plus

importante, des atypies nucléaires marquées et des mitoses. Il est de plus mauvais pronostic que l’astrocytome de grade II et présente un pic de fréquence autour de 45 ans. La survie après traitement est de 2 à 3 ans et le risque d’évolution vers le grade IV après 2 ans est très important.

L’astrocytome de grade IV ou glioblastome (GBM) présente une forte nécrose

d’origine ischémique, les plages nécrotiques étant délimitées par des palissades cellulaires. Il y a une forte activité angiogénique avec la présence de nombreux gros vaisseaux souvent thrombosés avec infiltration de microvaisseaux. Bien que seul les astrocytes puissent atteindre le grade IV, on peut retrouver des zones oligodendrogliales. On parlera alors de glioblastomes mixtes. Ce sont des tumeurs très infiltrantes dont les berges sont mal définies ce qui rend la résection chirurgicale complexe et peu efficace. Ces tumeurs ont le plus mauvais pronostic avec une survie sans traitement de 6 mois et qui reste inférieure à un an avec traitement. Elles touchent à tout âge avec un pic de fréquence entre 45 et 75 ans.

b. Les oligodendrogliomes.

Les oligodendrogliomes de grade II sont des tumeurs de faible densité présentant quelques atypies nucléaires et de rares mitoses. Ce sont des tumeurs de bon pronostic avec un taux de survie à 10 ans après traitement d’environ 50%, mais peuvent récidiver. Elles touchent l’adulte avec un pic de fréquence entre 35 et 45 ans.

Les oligodendrogliomes anaplasique de grade III présentent de grandes variations au niveau de la morphologie des cellules. La microvascularisation est présente et il peut y avoir nécrose tissulaire mais rien de comparable aux glioblastomes. Le pronostic est plus mauvais avec une survie après traitement de 2 à 3 ans et des risques de récidives. La fréquence est la même que celle du grade II

c. Les oligoastrocytomes.

Bien souvent les tumeurs présentent les deux origines histologiques. On parlera alors de gliomes mixtes ou oligoastrocytomes. Ce terme regroupe les tumeurs qui présentent des populations astrocytaires et oligodendrogliales séparées (et ce quels que soit les degrés de différenciation) ou bien lorsque les cellules ont une morphologie hybride.

6. Voies de signalisations dérégulées dans les gliomes.

L’apparition et le développement de tumeurs sont des événements complexes qui font intervenir de nombreux processus cellulaires et moléculaires. Ce mécanisme, appelé la transformation requiert l’inactivation de plusieurs fonctions cellulaires. La dérégulation de ces fonctions constitue des marqueurs de tumorigenèse [272]. Il s’agit de :

 Maintenir un signal de prolifération.

 Ne plus répondre aux inhibiteurs de croissance.

 Etre capable d’envahir le tissu adjacent et produire des métastases.  Etre capable d’une immortalité réplicative.

 Induire l’angiogenèse.  Résister à la mort cellulaire.

Figure 12: Mécanismes affectés lors de la transformation cellulaire dans les cancers (d'après Hanahan et al., 2009)

Il existe à l’heure actuelle deux hypothèses oncogénétiques majeures expliquant le développement des gliomes :

Les cellules tumorales proviennent de la différenciation de cellules matures. Ces cellules via les modifications des mécanismes décrits ci-dessus acquerraient la capacité à se diviser et à proliférer très rapidement donnant naissance à une tumeur. Cette hypothèse bien que séduisante ne permet pas d’expliquer l’existence de tumeurs mixtes.

Il y a différenciation de cellules progénitrices pluri- ou multipotentes qui vont proliférer et se transformer en cellules tumorales différenciées [273, 274]. Cette hypothèse présente l’avantage d’expliquer l’existence de tumeurs formées à partir de différents types histologiques et elle est à l’heure actuelle privilégiée.

A. p53

p53 est probablement une des protéines clés pour comprendre l’étiologie des gliomes. C’est une protéine que l’on retrouve mutée dans la majeure partie des cancers surtout ceux du système central. De nombreuses mutations ont été découvertes et peuvent être consultées sur la base de donnée en ligne IARC : http://p53.iarc.fr/ [275]. Les plus courantes dans les gliomes sont les mutants 175, 248 et 273, qui siègent dans les régions liées à la fixation de l’ADN.

La proportion de mutation est variable en fonction du type de gliomes. Elle est élevée dans les GBM (70%), les astrocytomes (50%) et les gliomes mixtes (40%) et plus faible dans les oligodendrogliomes purs [271, 276-278]. Il existe une controverse au sujet de la fréquence de mutations entre glioblastomes primaires et secondaires. Pendant longtemps, l’hypothèse prédominante a été que les mutations étaient plus fréquentes chez les gliomes secondaires que chez les gliomes primaires, mais une étude récente semble indiquer qu’il n’en est rien [279, 280]. Cependant la localisation des mutations sur le gène semble être fonction du type de tumeur. Ainsi dans les glioblastomes secondaires les mutations siègent principalement sur deux codons clés, les 248 et 273 alors que dans les primaires la distribution est plus aléatoire [281].

Plusieurs études ont mis en évidence un lien entre mutation de p53 et accumulation de la protéine. Cette accumulation est due à la présence de mutations qui l’empêche de contrôler sa propre dégradation. Cependant, le processus est plus complexe, puisque ces mutations possèdent

un caractère dominant négatif. Elles s’agrègent avec le p53 sauvage et le séquestre dans le cytosol empêchant son transfert au noyau [282-284].

De plus, p53 est dégradée sous le contrôle de MDM2 que l’on retrouve amplifiée dans près de 10 % des glioblastomes (mais pas ceux où p53 est mutée) ce qui conduit ici aussi à son inactivation et sa dégradation par le protéasome [285]. De manières similaires à MDM2, les altérations de MDM4 conduisent à une inactivation de p53 [286, 287].

ARF est un activateur de p53. Il se fixe à MDM2 et bloque son activité ce qui provoque une levée d’inhibition sur p53 [288, 289]. Une inactivation ou des mutations sont fréquemment retrouvées dans les gliomes [290]. Cette mutation d’un effecteur clé de la régulation de p53 constitue un autre élément important dans le développement des tumeurs.

Comme décrit précédemment p53 est un facteur de transcription impliqué dans le contrôle de la prolifération mais également de la mort cellulaire. Ainsi pour contrer le développement de tumeurs, p53 bloque le cycle cellulaire de manière à régler les problèmes. Si ce n’est pas possible, la cellule est alors orientée vers la voie de l’apoptose. On comprend alors aisément l’effet délétère que revêtent tous ces processus qui ont en commun de modifier son expression ou son activité.

B. La voie pRB.

La protéine pRB (protéine de Rétinoblastome) est une protéine de séquestration qui exerce un contrôle négatif du cycle cellulaire. En pratique, elle bloque le cycle cellulaire en phase G1 en se liant et en inhibant les facteurs de transcription de la famille E2F. En condition physiologique, elle est inactivée par le complexe cyclineD1/CDK4/CDK6. Les kinases phosphorylent pRB qui relâche E2F, permettant ainsi la progression de la phase G1 vers la phase S.

La portion chromosomique où se situe le gène de la pRB est connue pour être impliquée dans le développement des astrocytomes [291]. Des mutations sont d’ailleurs retrouvées sur ce gène dans près de 20% des gliomes. Dans les gliomes sont retrouvés également des mutations sur le gène de CDKN2B, un inhibiteur des CDK. Il en résulte que pRB est constamment inactivé ce qui accélère la prolifération cellulaire. Les mutations qui l’inactivent conduisant aux mêmes effets.