4.4 Les vaccins

Peu après l’identification du VIH comme l’agent responsable du SIDA, l’espoir était grand de pouvoir aboutir assez rapidement à un vaccin. Les premières études sur un vaccin contre le VIH ont été conduites dès 1987. Depuis cette date, plus de 80 essais de phase I et II ont été réalisés, avec environ trente candidats-vaccins différents. Mais à l’heure actuelle, l’approche vaccinale reste très limitée par l’importance des mutations génétiques du virus.

161 _{Fire, A., Xu, S., Montgomery, M. K., Kostas, S. A., Driver, S. E. and Mello, C. C. (1998) Nature 391 (6669), 806-811} 162 _{Coburn, G. A. and Cullen, B. R. (2002) J Virol 76 (18), 9225-9231}

163 _{Jacque, J. M., Triques, K. and Stevenson, M. (2002) Nature 418 (6896), 435-438}

164 _{Lee, N. S., Dohjima, T., Bauer, G., Li, H., Li, M. J., Ehsani, A., Salvaterra, P. and Rossi, J. (2002) Nat Biotechnol 20 (5),}

500-505

165 _{Martinez, M. A., Clotet, B. and Este, J. A. (2002) Trends Immunol 23 (12), 559-561}

166 _{Novina, C. D., Murray, M. F., Dykxhoorn, D. M., Beresford, P. J., Riess, J., Lee, S. K., Collman, R. G., Lieberman, J.,}

Shankar, P. and Sharp, P. A. (2002) Nat Med 8 (7), 681-686

167 _{Morris, K. V., Chan, S. W., Jacobsen, S. E. and Looney, D. J. (2004) Science 305 (5688), 1289-1292} 168 _{Boden, D., Pusch, O., Lee, F., Tucker, L. and Ramratnam, B. (2003) J Virol 77 (21), 11531-11535}

169 _{Westerhout, E. M., Ooms, M., Vink, M., Das, A. T. and Berkhout, B. (2005) Nucleic Acids Res 33 (2), 796-804} 170 _{Sabariegos, R., Gimenez-Barcons, M., Tapia, N., Clotet, B. and Martinez, M. A. (2006) J Virol 80 (2), 571-577} 171 _{Anderson, J. and Akkina, R. (2005) Retrovirology 2, 53}

172 _{Steinman, R. M. (2000) Cell 100 (5), 491-494}

173 _{Nair, M. P., Reynolds, J. L., Mahajan, S. D., Schwartz, S. A., Aalinkeel, R., Bindukumar, B. and Sykes, D. (2005) Aaps J 7}

(3), E572-578

L’approche la plus fructueuse pour les autres maladies – les vaccins vivants atténués (notamment dans le cas du VIH sans la protéine nef175,176,177,178) – est peu susceptible de servir au développement d’un vaccin anti-VIH et donne des résultats peu concluants 179. De plus, l’utilisation de virus inactivés ou atténués, du fait des capacités de mutation du VIH, entraîne le risque qu’une forme active du virus réapparaisse. D’autres parades doivent donc être trouvées pour bloquer ce virus (figure 6).

Figure 6 : stratégies vaccinales développées contre le VIH180

Les recherches visant à établir un vaccin contre le VIH ont étudié différentes stratégies : l’utilisation de virus inactivés ou atténués, l’utilisation de fragments de protéines virales (en particulier gp120) pour stimuler la production d’anticorps neutralisants, l’injection de fragments de gènes viraux de façon directe (vaccins à ADN nu) ou via des vecteurs viraux recombinants ou des vecteur bactériens.

La première stratégie développée pour créer un vaccin contre le VIH consiste à utiliser des fragments de protéines virales afin de stimuler la production d’anticorps neutralisants. Ces protéines virales sont souvent des protéines d’enveloppe et de nombreux essais ont été entrepris avec gp120. Un tel vaccin, développé par la compagnie VaxGen, est notamment entré en phase III d’essais cliniques aux USA et en Thaïlande, mais, n’a, à ce stade, montré aucun effet contre une infection par le VIH181,182. Le problème est dû à la structure même de

175 _{Connor, R. I., Montefiori, D. C., Binley, J. M., Moore, J. P., Bonhoeffer, S., Gettie, A., Fenamore, E. A., Sheridan, K. E., Ho,}

D. D., Dailey, P. J. and Marx, P. A. (1998) J Virol 72 (9), 7501-7509

176 _{Ruprecht, R. M., Baba, T. W. and Liska, V. (1996) Science 271 (5257), 1790-1792}

177 _{Ruprecht, R. M., Baba, T. W., Liska, V., Bronson, R., Penninck, D. and Greene, M. F. (1996) AIDS Res Hum Retroviruses 12}

(5), 459-460

178 _{Ruprecht, R. M., Hu, Y., Liska, V., Rasmussen, R. and Sharma, P. (1996) AIDS Res Hum Retroviruses 12 (5), 375-377} 179 _{Whitney, J. B. and Ruprecht, R. M. (2004) Curr Opin Infect Dis 17 (1), 17-26}

180 _{Singh, M. (2006) Virol J 3, 60}

181 _{Desrosiers, R. C. (2004) Nat Med 10 (3), 221-223}

182 _{Pitisuttithum, P., Berman, P. W., Phonrat, B., Suntharasamai, P., Raktham, S., Srisuwanvilai, L. O., Hirunras, K., Kitayaporn,}

D., Kaewkangwal, J., Migasena, S., Sheppard, H. W., Li, E., Chernow, M., Peterson, M. L., Shibata, R., Heyward, W. L. and Francis, D. P. (2004) J Acquir Immune Defic Syndr 37 (1), 1160-1165

Virus vivant atténué

Virus inactivé Peptides Env Vecteurs bactériens Vecteurs viraux ADN gp120 recombinante VIH

gp120, puisque la majorité de la surface de gp120 est masquée par des glycosylations et est, de ce fait, très peu accessible aux anticorps. Elle est constituée de boucles hypervariables et les régions conservées sont profondément enfouies au cœur de la stucture oligomérique (cf II- 1.2.). Notamment, le site de liaison à CD4, extrêmement conservé d’une souche à une autre, est bien masqué et le site de liaison aux corécepteurs se forme uniquement à la suite de changements conformationnels dus à la liaison avec CD4183.

La deuxième stratégie dans la recherche vaccinale consiste à stimuler les

lymphocytes T tueurs, cellules du système immunitaire capables de détruire les cellules

infectées avant qu’elles ne propagent l’infection. Pour cela, le vaccin doit apporter des « signes de reconnaissance » du virus d’une façon particulière : les fragments de virus doivent pénétrer à l’intérieur des cellules afin qu’elles miment les cellules infectées. Plusieurs possibilités sont développées : des portions de matériel génétique du virus peuvent être injectées à l’organisme. Ce sont les vaccins « ADN nu ». Les cellules qui intègrent cet ADN peuvent alors synthétiser la protéine ou le peptide correspondant à l’ADN injecté puis le présenter aux cellules tueuses, comme elles l’auraient fait si elles contenaient du virus. Des plasmides ADN contenant le gène gag du VIH ainsi que les gènes codant pour l’IL-12 ou l’IL-15 sont, en particulier, en phase I d’essais cliniques.

Une autre astuce pour mimer l’infection consiste à faire entrer des fragments de gènes du VIH dans un vecteur viral ou bactérien recombinant. Initialement, le virus de la vaccine a été développé en tant que vecteur, mais des considérations sanitaires ont poussé à chercher d’autres vecteurs. Un vecteur basé sur le virus canarypox (ALVAC) a été développé par Sanofi-Pasteur et est actuellement en phase III d’essais cliniques, en Thaïlande. La phase de vaccination sur 16000 volonataires s’est achevée en juillet 2006 et les résultats de l’essai sont prévus pour le milieu de l’année 2009. De même, le virus de la vaccine modifié Ankara (MVA) est étudié en essais de phase I/II. Les vecteurs basés sur l’adénovirus de type 5 représentent la stratégie la plus prometteuse à l’heure actuelle184,185. La liste des virus recombinants à l’étude est longue : le virus de la stomatite vésiculaire (VSV), le virus Sendai, les virus associés aux adénovirus (AAV)…

183 _{Chen, B., Vogan, E. M., Gong, H., Skehel, J. J., Wiley, D. C. and Harrison, S. C. (2005) Nature 433 (7028), 834-841} 184 _{Casimiro, D. R., Bett, A. J., Fu, T. M., Davies, M. E., Tang, A., Wilson, K. A., Chen, M., Long, R., McKelvey, T., Chastain, M.,}

Gurunathan, S., Tartaglia, J., Emini, E. A. and Shiver, J. (2004) J Virol 78 (20), 11434-11438

En parallèle, des vecteurs un peu particuliers ont été développés : un vecteur basé sur le vaccin BCG186,187 ou un vecteur créé à partir de salmonelles atténuées188.

Depuis 1994, l’ANRS (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA) développe une stratégie vaccinale visant à induire une réponse cellulaire multiépitopique par l’administration de lipopeptides. Il s’agit de molécules hybrides constituées de larges fragments synthétiques de protéines virales associés de façon covalente à une chaîne lipidique monopalmitoylée. Ces constructions permettent d’accroître l’immunogénicité sans recours à un adjuvant. La partie lipidique assure une meilleure pénétration intracellulaire du peptide dans les cellules présentatrices de l’antigène (cellules dendritiques), favorisant ainsi la réponse immunitaire cellulaire. Une première étude in vivo réalisée chez la souris a permis de démontrer le potentiel immunogène des lipopeptides189. Un mécanisme de l’induction d’une réponse cellulaire T par les lipopeptides a récemment été suggéré190. Les lipopeptides induisent donc des réponses cellulaires T fortes, multiépitopiques, de longue durée (plus de 2 ans) et reproductibles chez un nombre significatif de sujets vaccinés. Les lipopeptides sont bien tolérés : les réactions locales et systémiques, faibles et de courte durée dans ces essais, sont semblables à celles induites par d’autres candidats vaccins étudiés dans le monde.

Les vaccins détaillés ici seraient des vaccins de première génération, d’efficacité partielle. Ils n’empêcheraient pas l’infection mais diminueraient la charge virale au cours de la primo-infection et assureraient un bénéfice individuel important en permettant une longue période d’évolution asymptomatique de la maladie. À l’échelle individuelle et des populations, ils pourraient permettre de diminuer le recours aux antirétroviraux pendant plusieurs années, pour de nombreuses personnes atteintes. De plus, en diminuant la charge virale moyenne dans la population, la vaccination aurait un effet sur la transmissibilité du VIH et donc un impact en santé publique.

186 _{Ami, Y., Izumi, Y., Matsuo, K., Someya, K., Kanekiyo, M., Horibata, S., Yoshino, N., Sakai, K., Shinohara, K., Matsumoto, S.,}

Yamada, T., Yamazaki, S., Yamamoto, N. and Honda, M. (2005) J Virol 79 (20), 12871-12879

187 _{Someya, K., Cecilia, D., Ami, Y., Nakasone, T., Matsuo, K., Burda, S., Yamamoto, H., Yoshino, N., Kaizu, M., Ando, S.,}

Okuda, K., Zolla-Pazner, S., Yamazaki, S., Yamamoto, N. and Honda, M. (2005) J Virol 79 (3), 1452-1462

188 _{Devico, A. L., Fouts, T. R., Shata, M. T., Kamin-Lewis, R., Lewis, G. K. and Hone, D. M. (2002) Vaccine 20 (15), 1968-1974} 189 _{Martinon, F., Gras-Masse, H., Boutillon, C., Chirat, F., Deprez, B., Guillet, J. G., Gomard, E., Tartar, A. and Levy, J. P.}

(1992) J Immunol 149 (10), 3416-3422

190 _{Andrieu, M., Desoutter, J. F., Loing, E., Gaston, J., Hanau, D., Guillet, J. G. and Hosmalin, A. (2003) J Virol 77 (2), 1564-}