Chapitre II : Antifongiques : Historique et Actualités
C. Les antifongiques Synthétiques :
2. Dérivés azolés : [ 61,62,68,93]
2.2. Propriété physico-chimiques :
2.5.2. Les triazolés :[ 62,73,101]
Ils possèdent les mêmes propriétés physico-chimiques que les imidazolés. Ces molécules sont généralement lipophiles. La liaison aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes est proche de 100 %. Elles sont solubles dans les solvants organiques : polyéthylène glycol, alcool, chloroforme, diméthylformamide, diméthyl-sulfoxique .
a. Fluconazole : gélules, solution pour perfusion .[61,69,98]
Structure :
Spectre d’activité :
Le fluconazole est actif sur les levures des genres Candida (à l’exception de C. krusei et dans une moindre mesure sur C. glabrata) et Cryptococcus. Il est inactif sur les filamenteux (dermatophytes et moisissures) et peu actif sur les dimorphiques .
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Pharmacocinétique :
L’absorption per os du fluconazole est très bonne, indépendante du régime alimentaire et la biodisponibilité est de 94 %.
Très peu lié aux protéines plasmatiques, la distribution du fluconazole est excellente dans tous les tissus et liquides de l’organisme. Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l'eau corporelle totale (0,6-0,7 l/kg)
La stabilité métabolique du fluconazole est une de ses principales caractéristiques : 80 % sont éliminés inchangés dans les urines du fait de sa grande hydrosolubilité et 11 % sous forme métabolisée.
Sa demi-vie très longue (25-30 h) autorise une seule administration par jour.
Etant donné sa voie d’élimination, il est nécessaire d’ajuster le schéma d’administration en cas d’insuffisance rénale.
Indication :
Depuis la Conférence de consensus sur la prise en charge des candidoses et aspergilloses invasives, le fluconazole est positionné en traitement de première intention dans les candidémies chez le patient non neutropénique.
Son efficacité sur les candidoses cutanéomuqueuses et unguéales a rapidement conduit à une large utilisation, en particulier dans la prophylaxie et le traitement des candidoses oropharyngées des patients VIH+ ou des patients neutropéniques.
Il est utilisé en association avec l’amphotéricine B dans le traitement initial des infections à Trichosporon des patients infectés par le VIH, puis en monothérapie en traitement d’entretien.
Précautions d’emploi :
Chez les patients présentant des atteintes connues hépatiques et/ou rénales ainsi que lorsqu'une pathologie sévère est associée, une surveillance des tests hépatiques est conseillée ; l'arrêt du fluconazole sera envisagé en cas d'aggravation d'une anomalie préalable des tests hépatiques.
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Les azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Dans les études de surveillance postmarketing, chez des patients traités par fluconazole, de rares cas d'allongement de l'intervalle QT ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés.
Posologie :
Le fluconazole est disponible sous forme de gélules à 50, 100, 150 et 200 mg, de poudre pour suspension buvable (50 mg/5 ml), et de flacons de perfusion à 100 ou 200 mg.
b. Itraconazole Sporanox* gélules : [69, 70 ,99,100 ,116].
C’est une molécule très liposoluble utilisable uniquement par voie orale son intérêt repose essentiellement sur son activité vis-à-vis des Aspergillus, car son activité vis-à-vis des
Candida est moins intéressante que celle des autres azolés .
Structure :
Spectre d’activité:
L’itraconazole possède un spectre très large. Il a une activité antifongique très puissante contre les dermatophytes et les levures (Candida, Cryptococcus neoformans, Malassezia ). Il est également actif sur les champignons filamenteux non dermatophytiques (Aspergillus,
fusarium, Scopulariopsis, Alternaria)
Pharmacocinétique : Absorption-distribution :
Sa résorption est bonne et n’est pas influencée par le PH gastrique .La biodisponibilité est maximale après la prise d’un repas.
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Il possède une importante fixation aux protéines plasmatiques (99%) et , par suite, diffuse faiblement dans les liquides de l’organisme (LCR ,salive ,humeur aqueuse ).En revanche ,il diffuse largement dans les tissus tels que le tissu cérébral ,le poumon ,le tractus urogénital et la peau .
Sa demi-vie est longue est de 21 heures .le médicament est encore retrouvé dans le sang 3 à 4 jours après l’administration
Métabolisme :
L’itraconazole est métabolisé au niveau hépatique, et son principal métabolite, l’hydroxy-itraconazole, présente la même activité antifongique que la molécule mère.
Elimination :
En 4jours ,35% des métabolites formés sont excrétés par voie urinaire et 50% par voir fécale .3 à18 % sous forme inchangée sont retrouvés dans les fécès alors qu’un très faible pourcentage passe dans les urines.
Indication :
L’itraconazole est utilisé dans le traitement des blastomycoses, des histoplasmoses et des paracoccidioïdomycoses peu sévères et non méningées.
Il est également indiqué dans le traitement préventif des rechutes d’histoplasmose disséminée du sujet sidéen.
L’itraconazole est également modérément actif sur les aspergilloses et peut-être utilisé comme traitement relai de l’AmB IV dans les aspergilloses invasives, les candidoses, les coccidioïdomycoses et les paracoccidioidomycoses.
Il est moins actif que le fluconazole dans le traitement préventif ou curatif des cryptococcoses.
Posologie :
L’itraconazole est disponible en gélules à 100 mg qui ne doivent pas être ouvertes, et en solution orale en cyclodextrine 10 mg/ml.
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L’itraconazole doit être administré immédiatement après le repas de préférence en une seule prise .
c. Voriconazole (Vfend* ) : [ 71,92,101 ,102]
C’est un Triazolé mis sur le marché en 2002. Le voriconazole présente l’avantage d’être disponible par voie injectable et par voie orale.
Structure :
Spectre d’activité :
C’est un dérivé du fluconazole, au plus large spectre et à l’activité plus puissante in
vitro.
Il s’en différencie par une activité fongicide pour certains organismes filamenteux tels que les Aspergillus. Cet agent est actif contre toutes les souches de Candida, y compris
Candida krusei, les souches de Candida glabrata résistantes au fluconazole et la plupart des
souches de Candida albicans devenues résistantes au fluconazole. Pharmacocinétique :
Le voriconazole est disponible sous forme orale et injectable. Il présente une excellente biodisponibilité. Il possède une cinétique non linéaire avec des élévations substantielles des concentrations sériques et une augmentation légère des doses. Le voriconazole est extensivement métabolisé au foie,
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-Il est est modérément lié aux protéines plasmatiques (58 %) . Sa demi vie sérique est de 6 à 24 heures. Son volume de distribution moyen de 4,8 l/kg traduit une importante diffusion tissulaire.
Des concentrations tissulaires élevées de voriconazole ont ainsi été mesurées dans le cerveau, le coeur, le foie, les reins, la rate et l’os .
Des concentrations équivalentes à environ 50 % de la concentration plasmatique ont également été retrouvées dans les humeurs aqueuses et vitrées.
-Il est éliminé par métabolisme hépatique et moins de 2 % de la dose se retrouvent sous forme inchangée dans l’urine.
Indications :
Candidémie du patient non neutropénique
Aspergillose invasive, mycoses graves à Scedosporium ou Fusarium Candidoses invasives graves résistantes au fluconazole.
Formes galéniques :
La voriconazole se trouve sous forme : Comprimé pelliculé de 50 et 200 mg.
poudre de 200 mg pour solution à diluer pour perfusion. poudre de 40mg /ml pour suspension buvable.
d. Posaconazole (Noxafil*) : suspension buvable. [103,104,105 ]
C’est le plus récent des triazolés ayant l’AMM en France (2006). Il est disponible actuellement par voie orale, mais une formulation intraveineuse est en cours d’évaluation.
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Structure :
Spectre d’activité :
Son spectre d’activité est large, incluant les levures des genres Candida et Cryptococcus et les champignons filamenteux des genres Aspergillus et Fusarium. Il est également efficace sur les zygomycètes, tels que Lichtheimia corymbifera ou Rhizopus oryzae, et les champignons dimorphiques .
Il se superpose donc au spectre d’activité de l’itraconazole, mais avec un profil de tolérance plus avantageux.
Pharmacocinétique :
La pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l'administration d'une dose unique et de doses multiples jusqu'à 800 mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse.
Il est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de distribution, et il est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.
Sa demi-vie moyenne est de 35 heures.
Le posaconazole est essentiellement (66 %) excrété sous forme inchangée dans la bile. Le reste est éliminé par glucuroconjugaison, le métabolite glucuroconjugué étant à son tour éliminé soit dans la bile, soit par voie rénale.
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Indications :
Son utilisation, validée par la commission des communautés européennes, concerne les traitements de l’adulte et de seconde intention des infections fongiques suivantes : Aspergilloses invasives, Fusarioses, Mycétomes, Chromoblastomycoses et Coccidioïdomycoses.
Il faut souligner que son efficacité remarquable pour le traitement des mucormycoses réfractaires le place au premier plan des antifongiques pour traiter ce type d’infections.
Il est indiqué aussi dans le traitement des candidoses oropharyngées : en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue .
e. Ravuconazole [116] :
Il a une structure chimique dérivée du Fluconazole .
Il semble causer moins d’induction au niveau du CYP3A4 que les autres dérivés azolés. Structure :
Spectre d’activité :
II présente un large spectre d’activité couvrant les espèces de Candida, y compris celles résistantes au fluconazole et a I’itraconazole , Cryptococcus neoformans, Trichosporon sp.,
Aspergilllus fumigatus et les champignons filamenteux sauf Fusarium, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii et les zygomycétes.
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Pharmacocinetique :
Sa pharmacocinétique serait linéaire, avec une bonne biodisponibilité orale (48 % chez le rat, 74 % chez le chien) .Sa demi-vie est très longue d’environ 100 heures.
Indication :
In vitro, il serait de 4 à 64 fois plus actif que l’itraconazole, le fluconazole et l’amphotéricine B sur Candida . albicans, C. parapsilosis et C. glabrata.
Son activité in vivo : sur les mycoses disseminées serait très bonne, dans des modèles
murins de candidose systémique à C. albicans ou de cryptotoccose systémique,
A la dose de 20 mg/kg/jour, II s’est montré qu’il plus actif que l’itraconazole et le fluconazole dans le traitement de l’aspergillose systémique chez l’animal d’expérience .
f. Efinaconazole JUBLIA *: [118]
La FDA a approuvé que la solution d’eficonazole de 10% est efficace pour le traitement topique de l'ongle onychomycose causée par le Trichophyton rubrum et / ou
Trichophyton mentagrophytes.
C’est le premier antifongique triazolé à être approuvé pour cette indication. Pharmacocinétique :
L'absorption systémique d’efinaconazole a été déterminée après son application une fois par jour pendant 28 jours chez 18 sujets adultes avec une onychomycose sévère .
La concentration d’efinaconazole dans le plasma a été déterminée à plusieurs moments au cours des périodes de 24 heures les jours 1, 14 et 28.
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La concentration plasmatique par rapport au profil de temps à l'état d'équilibre était généralement plate sur un intervalle de dosage de 24 heures.
Dans une étude séparée des volontaires sains, la demi-vie plasmatique de l’efinaconazole suite à une application quotidienne lorsqu'il est appliqué à tous les dix ongles pendant 7 jours a été 29,9 heures.
Mode d’application :
Appliquer l’efinaconazole à ongles touchés une fois par jour pendant 48 semaines, en utilisant le pinceau applicateur d'écoulement intégré.
g. Isavuconazole :[ 114,117]
C’est un nouveau triazolé .Il est issue de clivage par les estères plasmatiques d’une prodrogue « isavuconazonium » .Découvert par Basilea pharmaceutique en Suisse.
Il est disponible par voie oral et intra veineuse. Structure :
Spectre d’activité :
Actif in vivo contre la plupart des champignons, y compris les espéces de Candida, Aspergillus spp ,Cryptococcus , les dermatophytes et les agents de mucormycoses.
Pharmacocinétique :
Après administration orale ou intraveineuse, une réaction enzymatique intervient rapidement pour libérer l’isavuconazole .
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Sa biodisponibilité est très haute, avec un volume de distribution de 4,4 à 7,7 l/kg.
Il est fortement liée aux protéines plasmatiques (98%) et essentiellement avec l’albumine. Sa demi vie est de 56 à104 heures. Il est essentiellement éliminée dans les selles.
Indication :
Actuellement, isavuconazole est sous examen réglementaire par la FDA et l’agence européenne des médicaments pour le traitement de l’aspergillose invasive et mucormycose chez l’adulte.
On prévoit que le ré examen de la demande européenne d’autorisation de commercialisation est prévu pour être achevé d’ici le quatrième trimestre 2015.
Effets indésirables :
Le profil de toxicité est similaire à celui des autres triazolés sans effet mutagène , allergique ,phototoxique ou irritant.
h. Albaconazole :[114]
c’est un nouveau triazolé avec un large spectre d’activité, il est en cours d'évaluation
en phase II des essais cliniques par Stiefel pour le traitement oral des infections fongiques, y compris les champignons de l'ongle,l’onychomycose distale et l'onychomycose sous-unguéale. Les premiers essais cliniques pour le traitement du pied d'athlète ont été achevés.
Il est initialement développé par Palau Pharma en Espagne et ensuite été autorisé à Stiefel , la société Américaine de dermatologie .
La formulations disponible est seulement oral . Les prévisions de ventes aux Etats Unis sera en 2022.
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Structure :
Spectre d’activité :
C’est un agent antifongique à large spectre .Il est actif sur les espèces Candida ,
Cryptoccocus neoformans , Aspergillus .
Il a montré une activité puissante contre un grand nombre d’ agents pathogènes résistants à d'autres antifongiques, tels que le fluconazole ou à l'itraconazole.
Pharmacocinétique :
Sa biodisponibilité chez le rat est de 80 %, chez et de 100% chez les chiens , avec un volume de distribution de 10,8 l /kg . Il est fortement lié aux protéines plasmatiques (98% ) .
Sa demi vie est de 30 à 56 heures . Son élimination est dans les selles . Indications :
Il sera utilisé pour le traitement oral des infections fongique , y compris les onychomycose distale unguéale et des candidose vulvo-vaginale chez les femmes
Effets indésirables :
Aucun effet secondaire grave n’a été rapporté dans les études cliniques.