H. Les catécholamines et sélectivité des récepteurs adrénergiques
2. Les récepteurs adrénergiques et leurs mutations
Les catécholamines agissent en se liant aux récepteurs adrénergiques. Les récepteurs adrénergiques se répartissent en deux types : les récepteurs α-adrénergiques (α1A,B,D et α2A/D,B,C) et les récepteurs β-adrénergiques (β1, β2, β3). Ils appartiennent tous à la superfamille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G.
dopamine
noradrénaline
adrénaline
Figure 11: Structure des catécholamines et du récepteur ββββ111-adrénergique. A) La structure des 1 catécholamines est basée sur un noyau catéchol portant en position 1 une chaîne latérale éthylamine (dopamine) ou substitué par un groupement méthyle (adrénaline). La noradrénaline possède en plus un groupement hydroxyle sur le carbone β de la chaîne latérale. B) Modèle topographique du récepteur β-1’adrénergique. Les sept domaines hydrophobiques sont représentés par les hélices α transmembranaires. Les cercles noirs avec une lettre blanches indiquent les résidus qui sont identiques à ceux du récepteur β-2 adrénergique (d’après Frielle, 1988).
B
A
1 1 1
dopamine
dopamine
noradrénalinenoradrénaline
adrénalineadrénaline
Figure 11: Structure des catécholamines et du récepteur ββββ111-adrénergique. A) La structure des 1 catécholamines est basée sur un noyau catéchol portant en position 1 une chaîne latérale éthylamine (dopamine) ou substitué par un groupement méthyle (adrénaline). La noradrénaline possède en plus un groupement hydroxyle sur le carbone β de la chaîne latérale. B) Modèle topographique du récepteur β-1’adrénergique. Les sept domaines hydrophobiques sont représentés par les hélices α transmembranaires. Les cercles noirs avec une lettre blanches indiquent les résidus qui sont identiques à ceux du récepteur β-2 adrénergique (d’après Frielle, 1988).
B
A
a. Les récepteurs alpha-adrénergiques
Concernant le type α1 adrénergique, brièvement, ce récepteur est couplé à la protéine Gq/11 et son activation stimule la contractilité du cœur (Terzic et coll., 1993). En effet, lorsque Gq est activée, elle s’associe puis active la PLCß (Table 1). La PLCß hydrolyse principalement le phosphatidylinositol (4,5) biphosphate (PIP2), ce qui génère des seconds messagers intracellulaires : l’inositol (1,4,5)-triphosphate (IP3) et le 1,2-diacylglycerol (DAG) (Berridge, 1987). L’IP3 est un régulateur du Ca2+ intracellulaire alors que le DAG active certaines isoformes de la PKC (protéine kinase C) conduisant à l’activation de récepteurs canaux, les canaux Trp pour «transient receptor potential ». Ils répondent aussi à l’étirement, et ils permettent une augmentation du Ca2+
intracellulaire (Estacion et coll., 2004). Cependant, dans les cardiomyocytes ventriculaires, le signal généré par l’IP3 n’est pas prédominant (Marks, 2000). A l’inverse, le DAG contribue à la signalisation α1-adrénergique par l’activation des isoformes de la PKC. Ainsi, la PKCδ est généralement associée à des réponses pro-apoptotiques (Murriel et coll., 2004) alors que la PKCε améliore les réponses fonctionnelles ainsi que la survie des cardiomyocytes (Heidkamp et coll., 2001).
Au niveau transcriptionnel, la voie calcique, par l’intermédiaire de la calcineurine, active le facteur de transcription NFAT (nuclear factor of activated T cell) et il a été décrit que le couplage calcineurine/NFAT participe à l’hypertrophie cardiaque pathologique (Wilkins et coll., 2004). Lors d’une stimulation par un agoniste α-adrénergique, la phényléphrine (PE), la calcineurine active la voie anti-apoptotique dans le cardiomyocyte et l’activité NFAT est un composant crucial de cette voie anti-apoptotique (Pu et coll., 2003).
Les facteurs de transcription de la famille AP-1 (activator protein 1) et en particulier c-Fos, sont impliqués dans l’induction de l’hypertrophie des cardiomyocytes en réponse à la PE (Thorburn et coll., 1995). De plus, une étude récente a montré une régulation positive du promoteur de la connexine43 par l’activation de c-Fos induite par la PE (Salameh et coll., 2008). La connexine43 étant augmentée chez les patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (Kostin et coll., 2004). Un rôle important des récepteurs α1-adrénergiques dans le maintien de la contractilité cardiaque au cours de l’ischémie et de l’hypertrophie pathologique est suggéré par des études cliniques et des études faites sur des souris transgéniques pour les récepteurs α1-adrénergiques. Ces pathologies étant de plus associées à une diminution de la fonction des récepteurs β1-adrénergiques (Woodcock et coll., 2008).
Les récepteurs α2-adrénergiques sont couplés à Gi/o (Limbird, 1988) et leurs effets cellulaires impliquent l’inhibition de l’AC. Ils seraient impliqués dans l’inhibition pré- synaptique de la libération de noradrénaline (Rump et coll., 1995). Peu de données existent actuellement sur les voies de signalisation induites par les récepteurs α2-adrénergiques dans les cardiomyocytes. Cependant, les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque et qui portent un polymorphisme de perte de fonction du gène α2CAR ont un mauvais pronostic. De plus, les porteurs de la délétion des aa 322-325 du récepteur α2C-adrénergique ont un risque d’insuffisance cardiaque et ce risque est augmenté en présence de la mutation hyperfonctionnelle arginine 389 du récepteur β1-adrénergique (Small et coll., 2002).
b. Les récepteurs beta-adrénergiques
Les catécholamines ont des propriétés agonistes pour tous les récepteurs β-adrénergiques mais avec des affinités différentes. Ainsi, le profil d’affinité pour le récepteur β1-adrénergique est : Isoprénaline (ISO) > noradrénaline > adrénaline. Tandis que pour le récepteur β2-adrénergique, le profil d’affinité est différent : ISO > adrénaline > noradrénaline. Pharmacologiquement, il est donc classique d’utiliser l’ISO comme agoniste sélectif synthétique pour activer les récepteurs β-adrénergiques lors d’études expérimentales (Hoffmann et coll., 2004; Rousseau et coll., 1996).
Dans le cœur, les récepteurs β1-adrénergiques, dont la structure est présente figure 11.B (Frielle et coll., 1988), sont prédominants. En effet, dans les ventricules humains, les récepteurs β1-adrénergiques représentent 70 à 80% des récepteurs β-adrénergiques globaux et les récepteurs β2-adrénergiques, les 20 à 30% restants. Dans les cardiomyocytes de rat, la proportion des récepteurs β2-adrénergiques est plus importante (30 à 40%) que dans le cœur humain. En revanche, chez le rat, comme chez la souris, la présence des récepteurs β3- adrénergiques n’a pas été détectée dans les cœurs normaux (Rozec et Gauthier, 2006). La stimulation des récepteurs β1- et β2-adrénergiques provoque une augmentation du courant calcique de type L (figure 10), de la transitoire calcique et donc de l’amplitude de contraction (effet inotrope positif).
La régulation aiguë, ainsi que la régulation à long terme de la fonction myocardique, qui inclut la fréquence cardiaque, la fonction diastolique et systolique et le métabolisme, sont principalement gouvernés par les voies de signalisation activées par les récepteurs β1- et β2 -adrénergiques.
Il existe une régulation différenciée du couplage excitation-contraction par les différents sous-types de récepteurs β-adrénergiques qui pourrait s’expliquer par une compartimentation différente du signal AMPc et qui serait due à une différence d’expression des différentes PDE (Fischmeister et coll., 2006). Une différence de localisation des différents sous-types de récepteurs pourrait aussi expliquer la régulation du couplage contraction-excitation. Par exemple, les récepteurs β2-adrénergiques, mais pas les récepteurs β1-adrénergiques, sont concentrés dans des cavéoles (Xiao et coll., 2006).
Au niveau de leurs régulations, il est bien connu que les récepteurs β1- et β2-adrénergiques sont soumis à une forte désensibilisation lors de leur stimulation par un agoniste en raison de la présence de sites de phosphorylation par la PKA et par la kinase des récepteurs β-adrénergiques (β-ARK) au niveau de leur extrémité N-terminale (Lohse et coll., 1996; Wallukat, 2002).
Le génotypage de diverses populations humaines a révélé que les gènes respectifs des récepteurs β-adrénergiques sont polymorphiques. Ce polymorphisme conduit au plan fonctionnel à des changements d’expression et des modifications du couplage des voies de signalisation qui entraînent une perte ou un gain de fonction et altère la désensibilisation du récepteur (Schako et coll., 2007).