2.4- Les protéoglycanes circulants : exemple de l’endocane

L’endocane, également connu sous le nom d’ESM-1 (Endothelial cell-Specific Molecule 1),

est un PG soluble d’environ 50kDa constitué d’une protéine core portant une unique chaîne de

DS. Exprimé au niveau de l’endothélium vasculaire, l’endocane a également été retrouvé sous

forme circulante dans le plasma de sujets sains. A ce niveau, l’endocane est capable de

contrôler la biodisponibilité et donc l’activité biologique de certains médiateurs solubles

(comme les cytokines et les facteurs de croissance) en interagissant avec eux et en les

« piégeant » dans le plasma. De ce fait, les phénomènes biologiques contrôlés par ces

médiateurs solubles, comme l’adhésion, la migration ou encore la prolifération cellulaires sont

perturbés par la présence de ce PG circulant (Kali et al., 2014).

Dans un contexte pathologique, il a été montré qu’une augmentation de l’expression

plasmatique de l’endocane témoigne d’un dysfonctionnement des cellules endothéliales qui le

produisent, ce qui conduit à terme au développement d’une inflammation (Cox et al., 2015).

Balta et al., (2015) ont très récemment utilisé l’endocane comme un nouveau marqueur de

l’inflammation systémique, à côté des autres médiateurs pro inflammatoires déjà connus

(comme l’IL1β ou le TNFα) dans le contexte des maladies cardiovasculaires. L’intérêt

clinique du ciblage de cette molécule dans ce contexte reste encore à étudier, mais peut

s’avérer pertinent dans le cadre du développement de nouveaux traitements anti-

inflammatoires (Lee et al., 2014).

L’importance du rôle de l’endocane dans le processus tumoral a également été étudiée. Une

augmentation de son expression a par exemple été directement associée à une progression

tumorale accrue dans des modèles de xénogreffes chez la souris (Abid et al., 2006). Son

expression augmentée dans certaines tumeurs, comme les tumeurs pulmonaires (Grigoriu et

al., 2006), hépatiques (Ozaki et al., 2014) ou rénales (Leroy et al., 2010), vient de plus

attester de son rôle pro tumoral dans ce contexte. Il apparait de plus que la présence de

l’endocane au niveau plasmatique soit considérée comme un facteur de mauvais pronostic

dans certains types de cancers, faisant de l’endocane un biomarqueur plasmatique potentiel

pour évaluer l’agressivité de la tumeur chez les patients (Yang et al., 2015). Ces récentes

études suggèrent finalement que l’endocane pourrait constituer une cible pharmacologique

potentielle dans le cadre de futurs développements de nouvelles stratégies anticancéreuses,

comme dans le cadre des cancers gastriques par exemple (Zhao et al., 2014).

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Chapitre II : Les glycosaminoglycanes

II.1- Généralités sur les chaînes de GAG

Les GAGs sont des chaînes polysaccharidiques linéaires. Ils sont généralement constitués de

la répétition de motifs disaccharidiques incluant un résidu d'acide hexuronique

(D-glucuronique ou L-iduronique) et une hexosamine (D-glucosamine ou D-galactosamine) reliés

entre eux par des liaisons osidiques de type β1,3 et/ou β1,4. En fonction de la structure de

l’unité disaccharidique, les GAGs ont été classés en 4 familles : (1) l’acide hyaluronique, seul

GAG non lié à une protéine porteuse, (2) les sulfates de chondroïtine /sulfates de dermatane,

(3) les sulfates d'héparane et l’héparine, (4) les sulfates de kératane. Les GAGs sont

généralement liés de façon covalente à un résidu sérine d'une protéine core d’un PG via une

région tétrasaccharidique commune, constituée par un xylose (Xyl), deux galactoses (Gal) et

un acide glucuronique (GlcA). L’ajout du cinquième sucre amino-acétylé, décidera de la

nature de la chaîne de GAG. Ainsi, si le sucre est la N-acétylglucosamine (GlcNAc),

l’élongation des chaines s’oriente vers la formation de HS/Hp, au contraire, si c’est une

N-acétylgalactosamine (GalNAc), nous retrouverons des chaînes de CS/DS. Dans tous ces cas,

les sucres aminés alternent avec un acide uronique suite à un processus de polymérisation

enzymatique catalysé par plusieurs familles de glycosyltransférases permettant la formation

de longues chaines de GAGs linéaires, constituées d’unités disaccharidiques qui peuvent subir

d’importantes modifications (épimérisation et sulfatations principalement) (Figure 8).

Les chaînes de GAG possèdent un nombre variable de groupements sulfates et/ou carboxyles

leur conférant une charge globale négative. Cette charge joue un rôle important dans la

plupart des activités des PGs. Le degré de sulfatation varie selon le GAG considéré et

contribue à la diversité de fonctions et de propriétés de ces molécules. Cette variabilité de

sulfatation s’étend également au sein d’une même famille de GAG où divers degrés de

sulfatation peuvent être observés selon le stade de développement, le tissu et l’état

physiopathologique du tissu considéré.

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A

B

C

D

Figure 8 : Motifs disaccharidiques des différents GAGs et leurs modifications. A : L’AH est composé de motifs disaccharidiques reliés entre eux par des liaisons type β1-4. Chaque unité disaccharidique est constituée d’un acide glucuronique relié à une N-acétylglucosamine par une liaison β1-3. B : Les KS sont composés de disaccharides reliés entre eux par des liaisons β1-3. Ces disaccharides sont composés d’un galactose et d’une N-acétylglucosamine liés par une liaison β1-4. Ces chaînes peuvent êtres 6-sulfatées sur les deux oses, et un fucose peut être lié en C3 de la N-acétylglucosamine. C : L’Hp et les HS sont composés d’unités disaccharidiques reliées entre elles par des liaisons α1-4. Ces unités sont constituées d’un acide hexuronique et d’une acétylglucosamine liés par des liaisons β1-4. Ces chaînes peuvent subir des 3, 6 ou sulfatations sur la N-acétylglucosamine, ainsi qu’une 2-O-sulfatation sur l’acide hexuronique. Une épimérisation est possible en C5 de l’acide glucuronique qui se transforme dans ce cas en acide iduronique. D : les CS sont composés de disaccharides reliés entre eux par des liaisons β1-4. Les unités disaccharidiques sont constituées d’un acide glucuronique et d’une N-acétylgalactosamine liés par une liaison β1-3. Ces chaînes peuvent subir une 2-O-sulfatation sur l’acide hexuronique ainsi que des 4- et 6-2-O-sulfatations sur la N-acetylgalactosamine. Si l’acide glucuronique subit une épimérisation sur le carbone 5, ces chaînes de CS seront considérées comme étant des chaînes de DS.

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