2 - Les composés β-D-xylosidiques dans le cadre de la réparation du cartilage articulaire76

Si la recherche de xylosides efficaces dans l'initiation de la synthèse des chaînes de GAGs est

bien avancée, la question de la relevance biologique et/ou pharmacologique de ce type de

composés est légitime. Puisque les β-D-xylosides étaient connus très tôt pour stimuler la

biosynthèse des chaînes de CS in vitro et in vivo, le premier contexte biologique dans lequel

l'intérêt de ces xylosides a été discuté a été celui du tissu cartilagineux. Dans l'exemple du

chondrocyte nanomélique mutant incapable de synthétiser des PGs, la présence de

β-D-xylosides permettait d'atteindre un niveau de synthèse en CS comparable à celui obtenu avec

les chondrocytes sains (Stearns K et al., 1979). Cet effet bénéfique du composé est d'autant

plus remarquable que les chaînes synthétisées apparaissaient comparables en taille et en

composition osidique à celles produites par les chondrocytes sains (Stearns K et al., 1979). En

outre, ces xylosides ne semblent affecter ni le niveau de synthèse du collagène ni sa

distribution au sein de la matrice (Dondi P. et al., 1976). Il a d'ailleurs été indiqué que le

niveau de glycosylation du collagène IX n'était pas non plus perturbé en présence du p

-nitrophényl-β-D-xylose (Chandrasekhar et al., 1987). Dans ce sens, les composés

β-D-xylosidiques ont été envisagés très tôt comme des agents pouvant potentiellement être

employés pour soulager certains cas d'arthrites (Carmichael et al., 1977 ; Palmoski et al.,

1982). Cependant, le comportement bénéfique de ces xylosides exogènes vis-à-vis du tissu

cartilagineux a dû être rapidement reconsidéré et pondéré. D'une part, parce que de nombreux

travaux ont montré que les GAGs synthétisés à partir du 4-Methylumbelliferyl-β-D-xylose

étaient plus courts que ceux ancrés sur les protéines porteuses des PGs (Gibson et al., 1977 ;

77

Gibson et Segen 1977). D'autre part, des travaux plus récents réalisés sur des lignées

cellulaires issues du chondrosarcome chez le rat confirment que l'addition de composés

β-D-xylosidiques conduit à une diminution significative et généralisée de la glycosylation des PGs

endogènes (Mitchell et al., 1982). Enfin, plus récemment, il a été montré qu'un déficit en PGs

glycosylés du fait de leur compétition avec les β-D-xylosides pourrait être à l'origine d'une

altération de la structure du réseau de collagène empêchant la constitution de la matrice

cartilagineuse (Bastiaansen-Jenniskens et al., 2009). Ensemble, ces données suggèrent

clairement que si les composés β-D-xylosidiques augmentent la biosynthèse des chaînes de

GAGs, en particulier celle des CS dans les chondrocytes, il semble que la qualité de ces

derniers ne permet ni l'élaboration, ni la structuration d'une matrice cartilagineuse répondant

aux qualités mécaniques requises pour une bonne fonctionnalité du tissu. Toutefois, dans le

cadre de la réparation du cartilage, les composés β-D-xylosidiques restent des agents

pharmacologiques potentiellement importants pouvant moduler le ratio collagènes/PGs

glycosylés, paramètre qui semble être un facteur déterminant de la plasticité bio-mécanique

du cartilage (Williams et al., 2011).

IV.3 - Les composés β-D-xylosidiques et la régénération/réparation de la peau

La capacité des β-D-xylosides à synthétiser les chaînes de GAGs a permis très tôt de les

envisager comme des agents pouvant potentiellement modifier l'équilibre biochimique et donc

biomécanique du tissu dermique. Dans ce sens, les premiers essais réalisés sur des fibroblastes

de peau humaine en culture ont montré que le p-nitrophényl-β-D-xylose augmentait

significativement le taux de GAGs solubles synthétisés, tout en réduisant la biosynthèse du

collagène (Schwartz et al., 1975). Le point encourageant de cette étude réside dans le fait que

cette augmentation de la biosynthèse des GAGs est observable aussi bien dans les fibroblastes

sains que dans ceux issus de patients atteints de maladies impactant le tissus conjonctif tels

que le scléroderme (Cabral et al., 1983), la maladie de Hurler ou de Marfan (Hopwood et al.,

1977), le syndrome de Coffin-Lowry (Beck et al., 1983) ou encore celui de Lowe (Harper et

al., 1987). De plus, il est remarquable de constater que la substitution des protéines porteuses

des PGs par ces β-D-xylosides semble ne pas affecter le niveau de sulfatation des chaînes de

GAGs dans ce contexte (Beck et al., 1983 ; Harper et al., 1987). Si les β-D-xylosides

permettent donc sans ambiguïté la biosynthèse en quantité de GAGs correctement sulfatés, il

était nécessaire d'un point de vue pharmacologique de déterminer le type de GAGs

78

majoritairement bio-synthétisés à partir de ces composés afin d'asseoir ces derniers comme

agents thérapeutiques/dermatologiques. D'après les premiers travaux, il semble que l'addition

de p-nitrophényl-β-D-xylose sur des fibroblastes humains en culture contribue essentiellement

à la biosynthèse de CS et minoritairement à celles de DS (Hopwood et al., 1977 ; Glössl et al.,

1984). Toutefois, il apparaît que la balance CS/DS puisse être régulée par la concentration en

p-nitrophényl-β-D-xylose utilisée. En effet, pour de faibles concentrations en p

-nitrophényl-β-D-xylose, les GAGs obtenus sont principalement des DS. Au contraire, pour de fortes

concentrations en β-D-xyloside les CS sont le type de GAGs prédominant (Cöster et al.,

1991). La même année, d'autres travaux ont montré que la substitution du groupement p

-nitrophényl- par un groupement 4-Methylumbelliferyl- favorisait la biosynthèse des DS

(Takagaki et al., 1991). Ensemble, ces données démontrent que la nature de l'aglycone couplé

au composé β-D-xylosidique influence la nature des GAGs bio-synthétisés par les fibroblastes.

Actuellement, il n'y a pas d'explication claire permettant de faire un lien direct entre la nature

de l'aglycone du β-D-xyloside et l'orientation de la biosynthèse des chaînes de GAGs par les

fibroblastes vers les DS ou les CS. Cependant, une analyse poussée portant sur les chaînes de

GAGs initiées par le p-nitrophényl-β-D-xylose a montré qu'aucune substitution n'avait affecté

le résidu xylose (Fransson et al., 1992). Au contraire, ce même résidu xylose a été retrouvé

3-O-sulfaté (parmi d'autres fragments xylosidiques déjà identifiés) lorsque les chaînes de GAGs

ont été initiées à partir du 4-Methylumbelliferyl-β-D-xylose (Tazawa et al., 1998). Il est donc

plausible qu'un mécanisme de régulation fin impliquant des modifications sur le résidu xylose

puisse être à l'origine de l'orientation sélective de la biosynthèse des chaînes de GAGs vers

celle des DS ou CS et que ce mécanisme dépende de la nature de l'aglycone couplé au

β-D-xyloside. Dans des contextes cosmétologique et dermatologique, il aurait été nécessaire que

les xylosides proposés permettent également d'initier la biosynthèse des chaînes de HS

puisque ces derniers sont impliqués dans les processus de cicatrisation mais également dans

les processus de régénération de la peau (Olczyk et al., 2015). Dans cette démarche, plusieurs

études ont récemment mis en évidence une nouvelle classe de xylosides capable d'initier la

biosynthèse de chaînes de HS dans la peau humaine : les C-xylosides dont le membre à

l'honneur est actuellement le C-beta-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane (Pineau et

al., 2008 ; Pineau et al., 2011). Les premières études réalisées au sein de la jonction

épiderme/derme montraient que l'ajout de C-xyloside serait capable de densifier la membrane

basale épidermique, de renforcer la jonction derme/épiderme et de stimuler l'expression du

79

collagène VII (Sok et al., 2008). Toutefois, les effets bénéfiques avancés concernant ces

derniers composés sur la réparation tissulaire doivent être considérés avec précaution à ce

stade de la recherche. En effet, des travaux réalisés indépendamment par une autre équipe ont

récemment démontré que les chaînes de GAGs initiées par ces mêmes xylosides seraient

exclusivement constituées de CS et DS, de tailles plus courtes, et moins sulfatées modifiant

par conséquent la capacité de la cellule à interagir avec certains facteurs de croissance par

exemple (Vassal-Stermann et al., 2012). Il sera donc nécessaire d'aller plus loin dans la

caractérisation biologique de ces C-xylosides.