A.5. ICEUs et communication intracellulaire
A.6.2. Les phénomènes de fission et fusion des mitochondries
Les mitochondries sont des structures dynamiques qui se divisent fréquemment et peuvent fusionner entre elles (Scheffler, 1999 ; Griparic et van der Bliek., 2001).
La division mitochondriale est requise lors de la division cellulaire pour distribuer les mitochondries entre les cellules filles. Les cellules quiescentes montrent également une division mitochondriale durant la différenciation et la croissance cellulaire ou en réponse à des stimuli extracellulaires.
La fusion mitochondriale, quant à elle, est importante pour de nombreuses fonctions biologiques (Westermann, 2002). La fusion s’oppose à la fission pour maintenir une morphologie tubulaire des mitochondries, nécessaire à des fonctions mitochondriales optimales (Sesaki et Jensen., 1999 ; Bleazard et al., 1999). Quand la fusion est bloquée, les phénomènes de fission continus entraînent une fragmentation du réseau mitochondrial. Dans les levures en bourgeonnement, ces fragments perdent l’ADN mitochondrial et deviennent incompétents sur la plan de la respiration (Hermann et al., 1998 ; Sesaki et Jensen., 2001).
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Chez l’Homme, la fragmentation mitochondriale peut être reliée à une pathologie : l’atrophie optique dominante causant la cécité chez les enfants (Alexander et al., 2000).La fusion est importante pour d’autres fonctions dans des types cellulaires spécialisés. Par exemple, la fusion entre les mitochondries peut transférer le potentiel membranaire des régions riches en oxygène aux régions pauvres en oxygène dans les fibres musculaires (Skulachev, 2001).
Ainsi, les processus de division et de fusion mitochondriales doivent être finement régulés, car la survie cellulaire dépend de la préservation d’un nombre adéquat de mitochondries dans chaque cellule. Les mécanismes de la division et de la fusion sont susceptibles d’être complexes car la mitochondrie possède 2 membranes ce qui présente des barrières énergétiques et topologiques distinctes.
Contrairement à la fusion d’une membrane unique, la fusion mitochondriale doit faire intervenir séquentiellement une machinerie pour faire fusionner les membranes externe et interne (Fig. 30). Ces événements coordonnés sont le fait chez la drosophile d’une GTPase transmembranaire Fzo (Hales et Fuller., 1997) qui possède des homologues de la levure aux humains. La dynamine et les « dynamine-related proteins » ou DRP forment une petite famille de GTPases impliquées dans la dynamique des membranes. Ainsi la dynamine joue un rôle dans le phénomène d’endocytose en intervenant dans la scission des vésicules de clathrine (van der Bliek et Meyerowitz., 1991). Ce groupe de chercheurs a également mis en évidence plus récemment que la « dynamine-related protein » DRP-1 de C. elegans et son homologue humain Drp1 (aussi connu sous le nom de Dlp1, Dvlp1 ou Dymple) sont spécifiquement nécessaires pour la division de la membrane externe mitochondriale (Labrousse et al., 1999 ; Smirnova et al., 2001). Ces auteurs soulèvent également l’hypothèse que l’endocytose et la division mitochondriale auraient une origine commune (van der Bliek, 2000).
Fig. 30. Fusion mitochondriale — un cas unique de fusion membranaire. Les mitochondries ont 2 membranes — une membrane externe (ME) et une membrane interne (MI). Ces membranes délimitent l’espace intermembranaire et le compartiment matriciel. Pour maintenir l’intégrité des compartiments, les mitochondries doivent fusionner à la fois leur ME et leur MI de manière coordonnée et séquentielle. En premier lieu, les bicouches de la ME sont juxtaposées. Un mélange de lipides entre les ME aboutit à la fusion des ME et un espace intermembranaire continu.
Ensuite, les bicouches de MI établissent un contact et fusionnent, conduisant à la continuité de la matrice et à la complète fusion des mitochondries. Cette fusion de 4 bicouches lipidiques demande un vrai challenge de la machinerie mitochondriale qui n’est pas relevé par la plupart des protéines intracellulaires de fusion de membrane qui fusionnent seulement deux bicouches de lipides (bien que l’enveloppe nucléaire soit constituée de 2 membranes, ces membranes sont continues aux pores nucléaires, donc, théoriquement, un seul événement de fusion initié à un site de continuité membranaire pourrait fusionner les 2 membranes). mtDNA, ADN mitochondrial. (D’après Modzy et Shaw., 2003).
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6.2.1. Fission et fusion mitochondriale dans le muscle cardiaque et squelettique Des contacts intermitochondriaux ont été décrits dans les cardiomyocytes de rat. Ils sont caractérisés par une forte augmentation de la densité d’électrons au niveau des membranes externe et interne mais aussi de l’espace intermembranaire de deux mitochondries voisines. Ces contacts mitochondriaux connectent toutes les mitochondries de la cellule cardiaque. (Bakeeva et al., 1983).
De plus, dans beaucoup de types cellulaires et en particulier dans les muscles, les mitochondries forment des filaments allongés ou un réticulum branché. Récemment, le groupe de Bach (Bach et al., 2003) a montré que la mitofusine 2 (Mfn2), une protéine de la membrane mitochondriale participant à la fusion mitochondriale dans les cellules de mammifères, contribue à la maintenance du réseau mitochondrial. La répression de Mfn2 entraîne non seulement une fragmentation morphologique et fonctionnelle du réseau de mitochondries en des amas indépendants mais encore une réduction de l’oxydation du glucose, du potentiel membranaire mitochondrial, de la respiration cellulaire et de la fuite de protons. Dans l’obésité le niveau d’expression de Mnf2 est diminué s’accompagnant d’une altération du mécanisme de contrôle des mitochondries par Mnf2.
Dans les muscles de sujets humains sains, une augmentation de l’expression des ARNm de protéines impliquées dans la dégradation, fusion et fission des mitochondries a été
Fusion MI Fusion ME
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observée en parallèle de l’activation par la calcineurine. En revanche, les muscles de patients avec une insuffisance cardiaque, ont montré des facteurs de transcription de la biogenèse et de la dynamique mitochondriales préservés, sans activation par la calcineurine (Garnier et al., 2005).
Cependant, en raison de la colocalisation des mitochondries avec des éléments du cytosquelette dans la plupart des types cellulaires, une fusion excessive des mitochondries peut être empêchée par des contraintes spatiales in vivo. Ainsi, parce que la fréquence de fusion est limitée par les moteurs du cytosquelette et les événements de transport amenant les mitochondries à proximité les unes des autres, une fusion excessive pourrait seulement être possible si la motilité mitochondriale est augmentée ou alors si les attachements mitochondries-cytosquelette sont perturbés (Modzy et Shaw., 2003).
Ces phénomènes seraient donc rendus difficiles, dans les cellules musculaires, par la structure hautement organisée en ICEU.
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