Les neurotrophines dans les lymphocytes B

L’expression et la sécrétion des NTs a été observée dans les cellules immunitaires, à la fois dans les organes lymphoïdes et dans la circulation. Les NTs ont un effet sur de nombreuses cellules immunitaires (Vega et al., 2003). Les macrophages sécrètent le NGF, le

les cellules dendritiques, tandis que TrkA est exprimé par les cellules dendritiques et les monocytes. Le NGF a une large action sur les cellules immunitaires en stimulant notamment la survie, l’activation et la différenciation des LT, LB, monocytes, éosinophiles, neutrophiles, basophiles et mastocytes (Besser and Wank, 1999; Boven et al., 1999; Ehrhard et al., 1993; Labouyrie et al., 1997, 1999; Lambiase et al., 1997; Schober et al., 1998). Concernant les LB, les NTs et leurs récepteurs sont impliqués dans la survie, la prolifération, la différenciation et la sécrétion d’anticorps. L’expression et le rôle des NTs et de leurs récepteurs dans les LB normaux est résumé dans le Tableau 7 (Hillis et al., 2016).

Protéine Expression Rôle

NGF Dans les LB humains activés et quiescents (Torcia et al., 1996) Expression supérieure dans les B mémoires (Torcia et al., 1996) et la lignée cellulaire B mémoire-like CESS (Rosini et al., 2000)

Prolifération des lignées de B mémoires-like CESS et des LB humains in vitro

(Otten et al., 1989; Rosini et al., 2000)

Survie des lignées de B mémoires-like CESS et des LB mémoires humains in vitro

(Rosini et al., 2000; Torcia et al., 1996)

Différenciation et production d’IgM par les LB in vitro (Kimata et al., 1991; Torcia et al., 1996)

Expression du récepteur de l’IL-2 par les LB activés in vitro (Brodie and Gelfand, 1992)

Production d’IgG et d’IgA par les LB humains quiescents et activés in vitro

(Kimata et al., 1991)

Expression du CD40 par les LB in vitro (Brodie and Gelfand, 1992)

Inhibition de la production d’IgE par les LB in vitro b(Brodie et al., 1996)

BDNF Dans les LB humains activés (Torcia et al., 1996)

Dans les lignées de LB (Fauchais et al., 2008)

Maturation des pré-B murins en LB matures dans la moelle osseuse (Schuhmann et al., 2005)

Survie des LB déprivés de sérum in vitro (Fauchais et al., 2008)

Induction de l’apoptose de la lignée BL-2 (LB matures) in vitro par le pro-BDNF (Fauchais et al., 2008)

NT-3 Dans les LB humains

activés (Torcia et al., 1996) ^Inconnu

NT-4/5 Inconnu Inconnu

TrkA Dans les LB humains activés et quiescents (Torcia et al., 1996)

Inconnu

TrkB-FL ^{Dans les lignées de LB} (Klein, 1994) ^Inconnu

TrkB-T1 ^{Dans les lignées de LB} activées (Torcia et al., 1996) et les splénocytes et les cellules de la moelle

Maturation des pré-B murins en LB matures dans la moelle osseuse (Schuhmann et al., 2005)

osseuse de souris (Schuhmann et al., 2005)

TrkC Inconnu Inconnu

P75NTR Dans les splénocytes et les cellules de la moelle osseuse de souris (Schuhmann et al., 2005), les LB humains activés et quiescents (Torcia et al., 1996), et les lignées cellulaire B mémoires-like (Rosini et al., 2000)

Induction de l’apoptose de la lignée BL-2 (LB matures) in vitro par le pro-BDNF (Fauchais et al., 2008)

Sortiline Dans les lignées de LB (Fauchais et al., 2008)

Induction de l’apoptose de la lignée BL20 (LB matures) (Fauchais et al., 2008)

Tableau 7: Expression et implication des neurotrophines et de leurs récepteurs dans les lymphocytes B. D’après Hillis et al., 2016

III.1.4.1. Dans les hémopathies malignes B

Les neurotrophines ont été incriminées pour leur implications dans le développement de nombreux cancers, notamment de neuroblastomes et glioblastomes, de cancers du poumon, du sein, du colon, du pancréas et de la prostate, mais également dans les tumeurs lymphoïdes (Meldolesi, 2018). Les hémopathies malignes B dans lesquelles les NTs sont impliquées comprennent les leucémies aigües lymphoblastiques et myéloïdes, le DLBCL (lymphome diffus à grandes cellules B), le myélome multiple, ainsi que le lymphome de Burkitt (Hillis et al., 2016). Bien que dans les LB normaux ce soit le NGF qui semble être la NT ayant le rôle le plus important, il semblerait en revanche que dans les cas d’hémopathie malignes B, ce soit le BDNF et son récepteur TrkB qui auraient un rôle prépondérant sur la survie des LB tumoraux et leur résistance aux thérapies (Hillis et al., 2016).

Dans les cas de leucémies aigües lymphoblastiques, 22 à 38% des patients expriment

le récepteur p75NTR (Beutel et al., 2005). Dans la lignée pré-B Nalm6, une faible expression

membranaire de la sortiline a été mise en évidence. Celle-ci augmente lorsque les cellules sont en conditions de stress et aurait pour rôle de protéger les cellules de la mort (Saada et al., 2012). Les cellules tumorales de patients atteints de leucémie myéloïde aigüe exprimeraient quant à elles toutes les NTs et leurs récepteurs, et notamment le BDNF et TrkB. Dans un modèle de souris leucémique, le BDNF et TrkB permettent l’activation et la leucémogénèse des cellules hématopoïétiques, favorisent la survie des cellules tumorales, ainsi que leur résistance à la radiothérapie (Li et al., 2009).

Les lignées cellulaires issues de DLBCL expriment les récepteurs p75NTR et TrkB sous sa forme tronquée TrkB-T1 (Bellanger et al., 2011) et totale (Dubanet et al., 2015), ainsi que la sortiline, et sécrètent du BDNF mature (Bellanger et al., 2011; Sniderhan et al., 2009). La

voie PI3K/Akt est constitutivement activée dans ces cellules. Par ailleurs, p75NTR est associé à

TrkB et non à son co-récepteur de mort, suggérant une implication de TrkB/BDNF/p75NTR

dans la signalisation pro-survie de ces cellules. De plus, en conditions de stress cellulaire,

l’expression de TrkB et p75NTR est augmentée, avec une relocalisation de TrkB à la membrane

cellulaire, accentuant sa signalisation pro-survie et induisant potentiellement des résistances thérapeutiques (Bellanger et al., 2011). L’inhibition des récepteurs Trks avec l’inhibiteur K252a entraine l’apoptose de ces cellules et améliore l’effet cytotoxique du rituximab utilisé classiquement dans le traitement de ce lymphome (Dubanet et al., 2015).

Dans les lignées cellulaires de lymphome de Burkitt, l’expression de BDNF/TrkB est associée à la survie et la prolifération des cellules, et aux résistances thérapeutiques. L’inhibition du BDNF entraine un arrêt du cycle cellulaire et une activation des voies apoptotiques par diminution de Bcl-2, augmentation de Bax et activation des caspases, ainsi qu’une meilleure réponse aux traitements au 5-FU (Xia et al., 2014). Dans des conditions de stress, l’expression de la sortiline est relocalisée du cytoplasme vers la membrane plasmique, indiquant sa possible implication dans la signalisation de survie (Saada et al., 2012).

La sécrétion de BDNF et l’expression de son récepteur TrkB ont également été observées dans des lignées cellulaires de myélome multiple, où ils activent de façon autocrine les voies de signalisation MAPK et PI3K/Akt, favorisant la survie et la résistance aux traitements (Pearse et al., 2005). Les cellules de myélome multiple expriment également la sortiline, qui serait nécessaire à la sécrétion du BDNF mature et contribuerait donc à la signalisation autocrine pro-survie. Il a cependant été identifié dans ce même modèle que la

sortiline interagit également avec p75NTR et le pro-BDNF, induisant alors la mort des cellules

par apoptose. La sortiline aurait donc deux rôles distincts, pro et anti-apoptotique selon ses partenaires, et dont la balance pourrait contribuer au développement de ces hémopathies malignes (Fauchais et al., 2008; Saada et al., 2012).

III.2. La neurotensine et ses récepteurs