Les myofibroblastes sont des cellules mésenchymateuses de phénotype hybride, regroupant un phénotype proche d’un fibroblaste tout en ayant des caractéristiques de cellules du muscle lisse. Elles synthétisent de la MEC de manière excessive et possèdent un cytosquelette de β et γ-actine mais aussi d’α-actine du muscle lisse α-SMA, ce qui leur confère des propriétés contractiles associée à des changements morphologiques et à l’expression de fibres de stress
Figure 6 : Origines des myofibroblastes
Schéma hypothétique sur le rôle du TGF-β dans la FPI et les sources potentielles d’activation des myofibroblastes. (1) Les agression multiples sur l’épithélium respiratoire alvéolaire induisent l’apoptose des pneumocytes de type I et II, une perturbation de la membrane basale et une production de TGF- β par les macrophages et les cellules épithéliales agressées. Ces cellules épithéliales peuvent se transformer en myofibroblastes par transition épithélio-mésenchymateuse. (2) Les myofibroblastes peuvent aussi être recrutés par les fibroblastes résidents, (3) par transition endothélio-mésenchymateuse, (4) ou bien encore par des fibrocytes dérivés de la moelle osseuse (D’après Fernandez 2012)
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(figure 5). L’autre caractéristique des myofibroblastes, également similaire à celle des cellules du muscle lisse, est la présence de jonctions communicantes (GAP Junctions) augmentant les communications inter cellulaires. L’une des hypothèses qui pourrait expliquer leur phénotype hybride est la diversité de leurs origines (figure 6). Cohnheim fut le premier à décrire les myofibroblastes en les appelant « éléments cellulaires contractiles » en pensant qu’ils provenaient de différenciation de leucocytes infiltrés (Cohnheim J, 1867). La définition exacte d’un myofibroblaste reste encore aujourd’hui un sujet de controverse. Les myofibroblastes jouent un rôle important dans la cicatrisation et le rétablissement de l’intégrité tissulaire dans des conditions normales, mais sont associés à plusieurs pathologies comme les maladies fibrotiques mais également les cancers épithéliaux dans lesquels les myofibroblastes (appelés « Cancer Associated Fibroblasts », CAFs) infiltrent la tumeur et potentialisent la survie et l’invasion des cellules tumorales (Madar, Goldstein et al. 2013).
1) Origine des Myofibroblastes
L’origine précise des myofibroblastes dans la fibrose pulmonaire n’est pas encore bien établie, bien qu’elle ait fait l’objet de recherches intensives. Les données indiquent que la majorité des myofibroblastes dériveraient des fibroblastes pulmonaires résidents (Hinz, Phan et al. 2007), mais il a été démontré qu’il existe d’autres sources comme les fibrocytes circulants (Phillips, Burdick et al. 2004), les progéniteurs dérivés de moelle osseuse (Hashimoto, Jin et al. 2004), les cellules endothéliales, mésothéliales et épithéliales qui peuvent subir un processus de transition endothélio/mésothélio/épithélio-mésenchymateuse réspéctivement (Frid, Kale et al. 2002 ; Willis, Liebler et al. 2005; Di Meglio, Castaldo et al. 2010 ).
(a) Les fibroblastes résidents
La présence de fibroblastes ou protomyofibroblastes stables dans les cloisons alvéolaires, péribrochiolaires et périvasculaires peuvent être la première source de myofibroblastes lors du processus de réparation suite aux agressions pulmonaires (Zhang, Rekhter et al. 1994 ; Hinz, Phan et al. 2007). La différenciation des fibroblastes en myofibroblastes est principalement sous le contrôle du facteur de croissance TGF-β1 en présence de fibronectine cellulaire (isoforme ED-A). Il a été suggéré en utilisant des fibroblastes de patients atteints de sclérodermie systémique (SSc) que le signal TGF-β s’enclenchait de manière autocrine. Cependant, d’autres facteurs comme le CTGF (connective tissue growth factor) lui-même activé par le TGF-β, a été montré comme étant associé à une augmentation d’expression d’α- SMA chez des patients atteint de FPI, suggérant son rôle dans la différenciation des
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fibroblastes en myofibroblastes (Huang, Qi et al. 2010). Des mécanismes paracrines peuvent aussi entrer en jeu. En effet, la polarisation de la réponse immune induisant la production de cytokines pro-fibrosantes de type Th2 a été évoquée précédemment (se référer au chapitre IV.3).
(b) Les fibrocytes
Les fibrocytes sont des précurseurs dérivés de moelle osseuse, ils ont été identifiés pour la première fois comme une sous-population de leucocytes impliquée dans la réparation tissulaire, avec un phénotype de marqueurs leucocytaires (CD34+ et CD45+) mais aussi mésenchymateux (collagène I et vimentine) (Bucala, Spiegel et al. 1994). Les fibrocytes ont la capacité d’exprimer des récepteurs de chimiokines tels que CXCR4 et CCR7. Il a été montré qu’en présence de TGF-β ou de PDGF (Platelet Derived Growth Factor), les précurseurs mononuclés CD14+ sont recrutés au niveau des cites inflammatoires et se différencient en fibrocytes puis en myofibroblastes sous l’influence de facteurs profibrotiques tels que le TGF-β (Bellini and Mattoli 2007).
(c) Transition épithélio-mesenchymateuse
La transition épithélio-mesenchymateuse (EMT ; Epithelial to Mesenchymal Transition), est un phénomène par lequel une cellule de phénotype épithélial réactive son programme embryonnaire, souvent au cours de pathologies telles que la fibrose ou la progression tumorale et retrouve des caractéristiques mésenchymateuses (Strutz 2009). La transition épithélio-mésenchymateuse se caractérise par quatre étapes : i) une perte de l’adhésion cellulaire, ii) une modification du cytosquelette d’actine, iii) une digestion de la membrane basale et iv) une augmentation du pouvoir migratoire et invasif caractéristique du phénotype myofibroblastique.
Dans la fibrose pulmonaire idiopathique, les mécanismes de l’EMT ont fait l’objet de nombreuses études (Willis, Liebler et al. 2005 ; Leopold, Vincent et al. 2012). Celles-ci indiquent que les agressions au niveau des cellules épithéliales alvéolaires AEC (Alveolar Epithélial Cells) activent la production de mediateurs pro-inflammatoires et se transforment en myofibroblastes par EMT. Différentes voies de signalisations peuvent être responsables de cette transformation comme la voie Wnt/β catenin (Konigshoff and Eickelberg 2010) ou bien la voie Notch (Matsuno, Coelho et al. 2012), mais le TGF-β est considéré comme étant l’interrupteur principal de cette transition (Kasai, Allen et al. 2005). Le gène Snail est le point convergent dans l’induction de l’EMT (Balli, Ustiyan et al. 2013). Cependant l’EMT est très controversée dans la fibrose pulmonaire. En effet, Rock et ses collaborateurs ont montré en
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utilisant des modèles de souris transgéniques permettant de suivre le devenir de sous- populations de pneumocytes, qu’il n y avait pas d’évidence pour une EMT dans le modèle de fibrose pulmonaire induite par un traitement à la bléomycine chez la souris (Rock, Barkauskas et al. 2011).
(d) Transition endothélio-mésenchymateuse
C’est en 2010 qu’a été démontrée pour la première fois l’implication de la transition endothélio-mesenchymateuse dans le modèle de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (Hashimoto, Phan et al. 2010). En utilisant une souris transgénique exprimant la β- galactosidase sous le contrôle d’un promoteur spécifique des cellules endothéliales, les auteurs ont pu montrer par une combinaison de marquage X-gal et immunohistochimique (collagène de type I et α-SMA) la présence de myofibroblastes d’origine endothéliale dans les poumons de souris traitées à la bléomycine (Hashimoto, Phan et al. 2010). Bien que cette population ne représente qu’un faible pourcentage des myofibroblastes, ces travaux soulignent l’importance de la composante vasculaire dans la pathogénèse de la fibrose. Cependant, Rock et al. ont montré en suivant le devenir des pericytes au niveau de l’interstitium alvéolaire, que ces derniers proliféraient au niveau des régions fibrosées mais n’exprimaient pas des taux élevés de α-SMA, remettant ainsi en cause l’importance de la transition endothélio- mesenchymateuse dans la fibrose pulmonaire (Rock, Barkauskas et al. 2011).