Les modèles murins de polyarthrite rhumatoïde

Afi d a lio e la o p he sio de la ph siopathologie et opti ise les t aite e ts de la P‘, la recherche fondamentale sur modèle animaux est primordiale. Parallèlement aux études cliniques hez l Ho e, l utilisatio des od les murins de PR permet une étude plus complète des mécanismes physiopathologiques et de cibles thérapeutiques en standardisant la pathologie et les t aite e ts, e ui est e t e e t o pli u à appli ue hez l Ho e. Il e iste plusieu s t pes de modèles d a th ite hez l a i al, les od les i duits pa i je tio de a t ie, d a tig e, de ollag e, ou d huile i ale et les od les spo ta s (par atteinte génétique) 374,375_{. Les}

principaux modèles utilisés et les plus connus sont des modèles i duits, il s agit des od les d a th ite i duite à l adju a t AIA et d a th ite i duite au ollag e CIA .

a) Modèle d’arthrite induite à l’adjuvant 374–377

Le modèle AIA est le premier modèle expérimental de PR développé en 1956 par Pearson et son équipe 378 . Ce modèle consiste à immuniser préférentiellement des rats mâles Lewis de plus de

se ai es, ui p se te t la eilleu e po se à l i du tio , pa l i je tio u i ue sous-cutanée à la ase de la ueue d u e suspe sio de Mycobacterium tuberculosis ou M. butyricum inactivé da s de l adju a t i o plet de F eu d. La suspe sio ai si o te ue est appel e adju a t complet de Freund. Il est égale e t possi le d i dui e l a th ite pa i je tio da s la fa e pla tai e d u e patte ui se a plus affe t e ue la patte o t olat ale 379_{. Les peptidoglycanes du bacille}

inactivé absorbés au i eau du site d i je tio so t d ai s pa les aisseau et œuds l phati ues jus u à la s o iale. L a u ulatio de es peptidogl a es o t d u e pa t i itie u e po se i u itai e pa a ti atio des LT et d aut e pa t i dui e la s th se d e z mes protéolytiques et de ROS pour éliminer les peptidoglycanes accumulés. Ces deux actions conduisent à une rupture de la structure articulaire cartilagineuse, matricielle et osseuse. Ce modèle est caractérisé par une inflammation polyarticulaire reproducti le, d appa itio apide, progressive et facilement mesurable, marquée par une infiltration lymphocytaire et une destruction articulaire, une résorption osseuse, une activation des cellules endothéliales, une prolifération périostée et synoviale conduisant à u pa us. Il a a ti atio d u e i u it LT-dépendante et complément-indépendante. Les lymphocytes Th1 et Th17 sont impliqués dans

e od le a e u e aug e tatio des toki es TNFα, INFγ, IL-1, IL-6, IL-17, IL-21. En revanche, les LB ne semblent pas joue de le da s l i u isatio de e od le e ui e pe et pas de et ou e de F‘ i des ACPA. De e, il est pas et ou de d slipid ie. Les s pt es se d eloppe t e i o jou s ap s l i du tio a e u go fle e t des e t it s poig ets et he illes . L i fla atio p og esse et est a i ale e t e et jou s sui a t l i du tio a a t de progressivement diminuer pour atteindre une rémission. Ce modèle présente également des atteintes gastro-intestinales, génito-urinaires, cutanées et ophtalmiques.

b) Le modèle d’arthrite induite au collagène 380,381

Développé en 1977, le modèle CIA o siste e l i je tio i t ade i ue le plus sou e t hez des souris (DBA/1, B10.RIII, C57BL6) ou chez des rats (Wistar, Lewis, Dark-Agouti d u e suspe sio de ollag e de t pe II h t ologue d o igi e o i e, hu ai e, po i e ou a iai e ou ho ologue

l i je tio à la ase du dos ou da s la fa e pla tai e d u e patte. Il est possi le de fai e u e nouvelle injection environ 21 jours après la première pour renforcer la réponse immunitaire et a e tue la s it a th iti ue. Le od le sulte d u d p t de o ple es i u s su les su fa es a ti ulai es et l i filt atio de la e a e s o iale pa les ellules i u itai es. Ce i conduit à un pannus et une hyperplasie synoviale, une destruction du cartilage et une résorption osseuse. Il a p odu tio de toki es TNFα, INFγ, IL- β, IL-6, IL-17, IL-22 au niveau synovial, et une activation des LT CD4+ et des LB – a e p odu tio d A a ti-collagène de type II – et du o ple e ajeu d histo o pati ilit de classe II. Après induction, les premiers symptômes appa aisse t e s le e jou et pe du e t jus u au e-60ème jour avant de décroitre vers une rémission.

2) _{Mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale au niveau des artères de} conductance

L utilisation du modèle animal a permis de caractériser certains mécanismes impliqués dans la DE macrovasculaire observée dans la PR 259,265,266,292,382,383. Une importante revue de la littérature publiée en 2014 par Totoson et al. 265, incluant 10 études sur le modèle AIA et 2 études sur le modèle CIA, a résumé les données expérimentales disponibles sur la DE macrovasculaire aortique e o ditio s iso t i ues. A l e eptio d u e seule, toutes les tudes o t e plo la ela atio du aisseau pa l A h au stade a i al de l i fla atio et o t o t u e di i ution de la ela atio t oig a t d u e DE. L tude faisa t e eptio s est i t ess e, da s le od le CIA, à u stade p o e de l i fla atio , au p e ie s sig es de la pathologie, et a pas o t de DE. Les études des mécanismes impliqués dans cette DE (Figure 14) ont identifié un découplage des eNOS et une diminution de la biodisponibilité en NO, un déficit en BH4, une augmentation de

l a ti it de l a gi ase et des NOX, u e aug e tatio de la p odu tio d a io s supe o des et de pe o i it ites pa ouplage de l O2-° avec le NO), une suractivité du système rénine-angiotensine-

aldost o e, a e i pli atio de l A g II ui fa o ise l h pe a ti it des NOX pa a ti atio du epteu à l A g II de type 1 (AT1), une augmentation de l a ti it de la COX-2 et un déficit en

EDHF 265,383,384. De façon paradoxale, une étude a exploré sur modèle de souris CIA la réactivité ao ti ue à l A h au a i u de l i fla atio , et a o t au u e diff e e de a ti it entre les groupes contrôles et arthritiques 385. Toutefois, les résultats de cette étude montrent

bien une diminution de la biodisponibilité e NO et u e aug e tatio de l e p essio de iNO“ dans le groupe CIA.

Figure 14 – Schéma des mécanismes impliqués dans la dysfonction endothéliale observés chez le rat arthritique. L a ti atio du epteu us a i i ue M pa l a t l holi e A h o duit à l a ti atio de trois principales voies endothéliales : la cyclooxygénase-2 (COX-2), les facteurs hyperpolarisants dérivés de l e doth liu EDHF , et la oie de la NO s thase. Cette de i e atal se la o e sio de la L-arginine en o o de d azote NO g â e à so ofa teu la t t ah d o iopt i e BH4 . L h pe a ti it de l a gi ase et un déficit en BH4 conduit à un découplage de la NOS diminuant la production de NO et générant la p odu tio d a io supe o ide O2-°_{), capable de réagir avec le NO et former du peroxynitrite (ONOO}-_). L a giote si e II A g II) peut amplifier la production de fa teu s d i s de l e doth liu vasoconstrictants par activation de son récepteur Ang II de type 1 (AT1) qui active la NADPH oxydase aug e ta t la p odu tio d O2-°

, la COX-2 et le récepteur au thromboxane (R TX). Les flèches montantes et descendantes indiquent une augmentation ou une diminution, respectivement, des biodisponibilités ou des a ti it s d ap s Totoson et al. 265

).

La i ti ue d appa itio de la DE au i eau ao ti ue a t tudi e à stades da s le od le AIA : e phase p li i ue, jou s ap s l i du tio J , à l appa itio des s pt es à J , e phase aigu au a i u de l i fla atio à J et e phase hronique après diminution de l i fla atio à J 383_{. La DE macrovasculaire est présente uniquement phase aiguë à J33, et est}

o l e a e les tau i ula ts d IL- β, de TNFα et de MCP- ais pas de C‘P, d ICAM-1, VCAM-1 i a e la s it de la pathologie. U e tude s est i t ess e au lie e t e la DE a o as ulai e et microvasculaire 386, et a o t ue la DE i o as ulai e est d appa itio plus p o e et est plus durable que la DE macrovasculaire. Par ailleurs, ces deux atteintes (macro et

microvasculaires) ne sont pas corrélées, suggérant des mécanismes physiopathologiques différents.

De faço i t essa te il a t o t da s le od le AIA ue l a ti atio du epteu de t pe à l A g II o duit à u e p odu tio e a e e d EDCF via l a ti atio des COX-2, la production de ‘O“ et l a ti atio du epteu au th o o a e 387_.

3) _{Effets des traitements sur la dysfonction endothéliale au niveau des artères de}