Les fonctions physiologiques des protéines SOCS

Les modèles de souris transgéniques qui ont une surexpression ou une délétion d’un gène codant pour une protéine SOCS spécifique, ont permis d’étudier le rôle de chacun des membres SOCS. Toutefois, les informations au niveau de la littérature sont concentrées sur les membres CIS, SOCS-1, SOCS-2 et SOCS-3.

Les souris qui n’expriment pas CIS ont un phénotype tout à fait normal. Toutefois, une surexpression de CIS entraîne des conséquences plus notables. Dans ce cas, les souris ont un poids inférieur à la moyenne qui est peut être dû à une signalisation abérrante de l’hormone de croissance (GH) (Ram and Waxman, 1999). Chez les femelles, la surexpression de CIS induit une dérégulation de la signalisation de la prolactine ce qui

entraîne des complications au niveau du développement des glandes mammaires. De plus, les souris transgéniques montrent aussi une sévère diminution du taux des lymphocytes T de type γδ et de l’activité des cellules NK ainsi qu’une altération de la balance Th1/Th2 (Matsumoto et al., 1999). Il est intéressant de noter que les souris sur-exprimant le CIS ont des problèmes similaires à ceux observés chez les souris qui n’expriment pas le STAT5. Ce qui suggère que le CIS peut réguler les voies de signalisation induites par le STAT5 (Cooney, 2002).

Les souris SOCS-1-/- subissent une mort néonatale trois semaines après leur naissance. Plusieurs complications ont été notées : une dégénérescence du foie et une infiltration hématopoïétique massive au niveau de plusieurs organes qui est associée à une inflammation sévère (Starr et al., 1998). Une augmentation de l’apoptose dans les organes lymphoïdes a aussi été observée. De plus, il semble que les lymphocytes T provenant des souris SOCS-1-/- sont activés de manière spontanée même dans des conditions sans pathogène (‘pathogen-free’) (Marine et al., 1999; Naka et al., 2001). En fait, ces problèmes néonataux semblent être causés par une altération au niveau du contrôle de la voie de signalisation de l’IFN-γ . Ces souris deviennent hypersensibles à l’IFN-γ et ont un taux de cytokines élevé dans leur sérum (Brysha et al., 2001). Ceci a rendu les souris très résistantes aux infections virales et parasitaires (Alexander et al., 1999; Bullen et al., 2003; Zimmermann et al., 2006). Un groupe de chercheurs a démontré que des injections d’IFN-γ quotidiennes chez des souriceaux nouveau-nés induisent des complications similaires aux souris SOCS1-/-. De plus, en injectant les souris SOCS-1-/- avec un anticorps bloquant l’IFN- γ dès la naissance, elles sont protégées de la mort précoce et de l’infiltration massive des organes (Bullen et al., 2001). Les souris ayant un phénotype SOCS-1-/- IFN-_γ-/- ont une apparence saine en début de vie, mais après plusieurs mois, elles succombent à des maladies inflammatoires (Metcalf et al., 2002); ceci implique que le SOCS-1 est aussi responsable du contrôle des voies de signalisation autres que celle de l’IFN-γ. Les lymphocytes T de souris SOCS-1-/-, lorsque stimulés avec l’IL-12 ou l’IL-4 ont la capacité de conserver une phosphorylation prolongée et maintenue du STAT4 ou STAT6 respectivement, ceci crée un débalancement exagéré de Th1/Th2 (Fujimoto et al., 2002) (voir section 1.4, p.16). Chez l’humain, une délétion du SOCS-1 a été associée à certains types de cancers tels que les carcinomes hépatocellulaires, les lymphomes et le syndrome myélodysplastique (MDS) (Yoshikawa et al., 2001; Jost et al., 2007).

La fonction in vitro de SOCS-2 n’est pas encore bien élucidée, toutefois sa fonction in vivo a été bien étudiée via l’utilisation des souris SOCS-2-/-. Il a été démontré que les souris déficientes en SOCS-2 ont une apparence saine à la naissance, mais après trois semaines, elles commencent à croître plus rapidement et atteignent un poids plus élevé que la normale. Ces observations suggèrent que le SOCS-2 a un rôle important dans la régulation de la signalisation de l’hormone de croissance et de l’IGF-1 (‘Insulin-like Growth Factor-1’). Ces souris sont caractérisées par un phénotype de gigantisme dû à une hypertrophie du foie et des organes viscéraux (Metcalf et al., 2000; Leroith and Nissley, 2005).

Deux groupes ont attribué des fonctions contradictoires au SOCS-3. Les souris SOCS-3-/- subissent une mort prénatale et les embryons ont une érythrocytose généralisée. A la lumière de ces observations, un premier groupe a suggéré que le SOCS-3 est un régulateur négatif de la voie de signalisation de l’érythropoïétine (EPO) (Sasaki et al., 2000). Par contre, le second groupe a plutôt attribué ces complications à une malformation placentaire et a suggéré que le SOCS-3 joue un rôle important dans la formation du placenta (Roberts et al., 2001). La mort prénatale des souris a compliqué le dénouement du rôle de SOCS-3. Toutefois, les groupes Yasukawa, Croker et collègues ont démontré des rôles distincts et nouveaux en générant des modèles de souris ayant une déficience en SOCS-3 dans les hépatocytes, les macrophages ou les neutrophiles et ce, par la technologie de Cre-loxP. Ils ont démontré que le SOCS-3 joue un rôle crucial dans la régulation de la signalisation de l’IL-6, du LIF et des cytokines utilisant le récepteur gp130. En revanche, ces groupes ont montré que SOCS-3 n’est pas essentiel pour la signalisation de l’IL-10 et l’IFN-γ (Croker et al., 2003; Johnston and O'Shea, 2003; Lang et al., 2003; Yasukawa et al., 2003). De plus, le SOCS-3 est impliqué dans l’inhibition de la signalisation du G-CSF (‘Granulocyte Colony-Stimulating Factor’) et de la leptine (Croker et al., 2004; Howard et al., 2004) (voir Tableau 4).

Tableau 4: Tableau récapitulatif des principaux rôles des SOCS

Molécule SOCS Phénotype de souris déficientes Molécules Cibles*

CIS** Poids inférieur à la normale, dérégulation de la signalisation de la prolactine et de

l’hormone de croissance, altération de la balance Th1/Th2

Epo R Prl R leptine R

SOCS-1 Mort néonatale, hypersensiblité à l’IFN-γ JAK IFNGR1 SOCS-2 Gigantisme, abbération de la signalisation

de l’hormone de croissance et de l’IGF-1. leptine R GH R

SOCS-3 Mort périnatale, dérégulation de la signalisation de l’érythropoïétine, l’IL-6,

LIF, G-CSF

gp130 Epo R leptine R IL-12Rβ2

Légende : * les molécules cibles suivit de la lettre « R » désignent les récepteurs. ** les souris transgéniques pour CIS ont subi une surexpression, par contre pour les autres molécules SOCS il s’agit d’une déficience.