Les fonctions biologiques régulées par SOCS-2

La protéine SOCS-2 est impliquée dans la régulation de nombreuses molécules de signalisation qui touchent différentes fonctions biologiques. Nous allons à présent nous intéresser aux études qui établissent un lien direct entre la protéine SOCS-2 et la régulation de fonctions biologiques d’intérêt pour l’élevage : la reproduction, la croissance et la production, ainsi que la santé.

Reproduction

La voie JAK/STAT, et par extension, les protéines SOCS semblent être impliquées dans la régulation de la gestation des mammifères en raison des molécules de signalisation sécrétées par l’embryon et par l’utérus au cours de la gestation (Fitzgerald et al., 2009) telles que :

- l’IFN-γ (InterFeroN-gamma: interféron-gamma) et l’IL-4, régulés par SOCS-1, et impliqués dans le maintien de la gestation via leur influence sur la différenciation des lymphocytes T auxiliaires (Fujimoto et al., 2002),

- le LIF, impliqué dans la différenciation du trophoblaste, et régulé par SOCS-3 (Boyle & Robb, 2008),

- l’IFN-τ (InterFeroN-tau: interféron-tau), impliqué dans la signalisation de la gestation chez les ruminants, régulé par CIS, SOCS-1 à -3 (Sandra et al., 2005).

A notre connaissance, seul l’IFN-τ a été associé à une régulation impliquant SOCS-2. En effet, chez les ovins, l’IFN-τ est sécrété par l’embryon en début de gestation, entre 10 et 22 jours après l’accouplement, afin de signaler sa présence dans l’utérus maternel et permettre l’implantation (Martal et al., 1998). Le signal de l’IFN-τ transitant via la voie JAK/STAT d’une manière similaire aux IFN-α/-β/-γ, une étude d’expression a montré que les protéines SOCS étaient impliquées dans la régulation de l’implantation embryonnaire (Sandra et al., 2005). SOCS-1 et -2 en particulier seraient impliquées dans la régulation de la réceptivité de l'endomètre (paroi interne de l’utérus) et de la fixation de l’embryon (au stade blastocyste), tandis que CIS et SOCS-3 participeraient à la morphogenèse de la glande endométriale, à l'activité sécrétoire utérine et à la différenciation placentaire.

Une étude similaire réalisée dans l’espèce bovine a également démontré l’induction de SOCS- 2 par l’IFN-τ et sa surexpression au 20ième jour de la gestation, qui correspond à la date de l’implantation de l’embryon (Carvalho et al., 2014). Cette étude semble indiquer un rôle

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régulateur de SOCS-2 dans la gestation mais le mécanisme n’est pas décrit et reste encore à élucider.

Croissance et production

La protéine SOCS-2 étant bien caractérisée comme régulatrice principale de la GH, de nombreuses études se sont intéressées aux effets de SOCS-2 sur la croissance (voir paragraphe sur le gigantisme de la partie II.2.b). Chez l’Homme, un SNP localisé dans le gène SOCS2 a été associé à la taille au moment de la puberté et à l’âge adulte (Sovio et al., 2009), suggérant le rôle de SOCS-2 sur la croissance.

Chez les ovins, la mutation R96C (Rupp et al., 2015) annihile la fixation de SOCS2 au motif contenant la phosphotyrosine du récepteur de la GH. Les animaux porteurs de cette mutation ont un poids supérieur de 18%, à trois ans d’âge, en comparaison aux animaux de génotype sauvage. La taille des animaux porteurs de la mutation était augmentée de 24%. Cette même étude rapporte également une augmentation de la production laitière (+4,4% chez les animaux porteurs). Deux hypothèses sont émises concernant cette augmentation de la production : soit elle est associée à l’augmentation du format, et donc proportionnellement à la capacité productive de la glande mammaire sous l’impulsion de la GH (Zhang et al., 2014), soit elle serait directement un résultat de la dérégulation de la PRL et de l’activité de STAT-5, qui jouent un rôle primordial dans le développement de la glande mammaire (Harris et al., 2006). Plus récemment, une étude a affirmé une tendance à l’augmentation de la croissance d’animaux génétiquement modifiés pour cette même mutation (Zhou et al., 2019). Cette étude repose cependant sur un nombre très restreint d’animaux (3 animaux modifiés et 5 animaux témoins) à un jeune âge (naissance, 30 jours et 60 jours d’âge), la différence étant plus marquée à 60 jours, laissant supposer que la différence pourrait être accrue à l’âge adulte.

Par ailleurs, le gène SOCS2 a été détecté comme gène candidat sous sélection dans un panel de 27 races ovines d’Europe, avec un haplotype présent principalement dans les races du nord de l’Europe (Rochus et al., 2018), suggérant une sélection qui aurait été réalisée au cours de l’histoire évolutive des races pour un phénotype d’intérêt pour les éleveurs, comme la production, le format, ou encore la reproduction.

Santé et réponse immunitaire

Chez l’Homme, une faible expression du gène SOCS2 a été associée à de nombreux cancers tels que le cancer du sein, des poumons, du foie et de l’ovaire (Wikman et al., 2002 ; Sutherland

SOCS-2 a également été identifiée comme fortement impliquée dans la différenciation des cellules dendritiques (Hu et al., 2009 ; Posselt et al., 2011), dans l’expansion des lymphocytes T auxiliaires de type 2 (T helper 2, ou Th2) et le développement de la réponse allergique de type 2 (Knosp et al., 2011), et dans la différenciation des cellules NK (Kim et al., 2017), toutes ces cellules étant des effecteurs majeurs des réponses immunitaires innée et adaptative. Par ailleurs, la dernière étude mentionnée (Kim et al., 2017) est la première étude à notre connaissance à démontrer la capacité de SOCS-2 à se lier à une protéine JAK (JAK-2) dans son mécanisme de régulation des cellules NK.

Chez des souris déficientes pour SOCS-2, la production de cytokines pro-inflammatoires est incontrôlée (Machado et al., 2006). L’infection expérimentale de souris par le virus BoHV- 5 (Bovine herpesvirus 5 : herpès-virus bovin 5) induit une méningo-encéphalite dans laquelle intervient SOCS-2 (Aparecida Silva Barbosa et al., 2016). Les résultats ont montré que les souris déficientes pour SOCS-2 ont une inflammation cérébrale exacerbée et présentent une expression réduite de l'ARN messager cérébral de l’IFN-α et de l’IFN-β ainsi qu’une expression accrue de l'ARN messager de SOCS-1 par rapport aux souris de type sauvage.

La mutation ovine SOCS2 R96C a un effet très fort sur l’inflammation mammaire (CCS), comme décrit précédemment (Rupp et al., 2015). SOCS2 a également été cité parmi les gènes candidats associés à des phénotypes de résistance aux parasites gastro-intestinaux chez les ovins (Gossner et al., 2013 ; Benavides et al., 2016). La voie JAK/STAT a aussi été détectée dans des analyses d’association chez les bovins en lien avec le caractère SCS (Usman et al., 2014).

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