Les différents systèmes rénine-angiotensine (RAS)

Les recherches des dernières années ont montré l’existence de trois RAS indépendants. Le premier est le RAS classique ou endocrine, où l’angiotensinogène (AGT) est produit par le foie pour rejoindre la circulation sanguine (figure 16). La rénine (et la pro-rénine) est principalement produite et sécrétée par les reins en réponse à des fluctuations de pression sanguine, de la natrémie, ou sous l’effet du système nerveux sympathique et de nombreuses hormones [825]. Cette enzyme clive l’AGT pour produire

l’angiotensine I (AngI). L’AngI est clivée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine 1 (ACE-1), qui est principalement exprimée à la surface de l’endothélium vasculaire. Le produit libéré est l’AngII, un octapeptide qui a des propriétés d’hormone, de facteur de croissance et de cytokine. C’est principalement de lui dont nous allons discuter, bien que les autres produits dérivés du RAS aient des rôles importants dans le contrôle des processus inflammatoires (figure 16). L’AngII exercera un rétrocontrôle en inhibant la production de rénine [825].

L’AGT est régulé de manière transcriptionnelle par les hormones stéroïdiennes et les glucocorticoïdes [826], les voies TNF/NF-B [827] et IL-6/STAT-3 [828], de même que par la voie AngII/NF-B [829], qui nous est chère. La voie IFN/STAT-1 peut également induire AGT [830]. Il apparait donc que l’AGT est intimement lié aux processus inflammatoires25. La conversion de l’AGT en AngI par la rénine étant limitante, de fines modulations du niveau sanguin d’AGT pourront avoir des effets marqués sur la concentration d’AngII circulante [832].

Le deuxième RAS est le RAS tissulaire, ou RAS local, qui agit de manière autocrine ou paracrine. Nous avons identifié au tableau 7 les différentes composantes de ce système, ainsi que leur expression cellulaire, et avons mis en relief quelques études qui suggèrent l’inductibilité de ce système. L’existence d’un RAS local a été mis en évidence à l’aide d’animaux génétiquement modifiés pour exprimer certaines composantes du RAS de manière tissu-spécifique. Par exemple, la création de souris n’exprimant l’AGT que dans le foie et le cerveau a montré que les dommages (hypertrophie/fibroses) du cœur, occasionnés par l’hypertension, étaient moindre par rapport aux souris parentales, et ce, pour une hypertension similaire dans les 2 modèles de souris [833]. Cette expérience ainsi que d’autres suggèrent qu’il existe un système local indépendant dont l’activation peut avoir des effets délétères. L’importance de ce RAS local a entre autres été mis en relief dans le tissue adipeux [834], le cœur [835], le pancréas [836] et le tissu vasculaire [837]. Un RAS local est également modulé dans le microenvironnement des tumeurs [838, 839].

Figure 16 : Vision actuelle du système rénine-angiotensine (RAS).

Différents produits de maturation de l’AGT exercent des effets multiples au niveau de plusieurs organes [840, 841]. Les thérapies anti-hypertensives actuelles visent les actions de l’AngII en inhibant ACE-I (ex : Captopril [842]), ou en agissant au niveau du récepteur AT1 (ex : Losartan [843]). Contrairement à l’inhibition d’ACE-I, le blocage d’AT1 n’élimine pas la présence de l’AngII, qui peut alors exercer ses effets sur le récepteur AT2, aux rôles approximativement contraires à ceux d’AT1 [430]. De plus, les produits de maturation de l’AngII, soit l’AngIII et l’AngIV pourront être générés. AngIII serait rapidement dégradée [844]. Cependant, des études récentes montrent que l’AngIV aurait des effets pro-inflammatoires en activant NF-B et en induisant l’expression de MCP-1, de l’IL-6 et du TNF [840]. D’autres enzymes peuvent participer à la maturation de l’AGT, notamment la chymase, produite par les mastocytes et d’autres cellules [845]. ACE-226 favorise la formation de l’Ang(1-7), qui exerce des effets similaires à ceux d’AT2 via le récepteur MAS [847]. Le récepteur de la (pro)rénine favorise la rétention de la (pro)rénine au niveau tissulaire, active la (pro)rénine et induit des voies de signalisation variées [848]. Nombre d’études ont d’ailleurs suggéré l’inhibition pharmacologique de la rénine comme traitement anti-hypertenseur (ex : Aliskiren [849]). En effet, l’inhibition de ACE-I empêche le rétrocontrôle de l’AngII sur la production de rénine et augmente ainsi le taux de rénine plasmatique [850].

26 _{ACE-2, qui a une fonction protectrice dans les poumons, est un récepteur essentiel du SRAS [846], ce qui}

Types cellulaires

Induction

Angiotensinogène VSMC [851], EC [852], LT, NK [853] acide urique [851, 852], insuline [854], EPO [855], TGF/HIF-1 (poumons) [856] Pro-rénine VSMC [855], EC [857], LT, NK [853] EPO [855] Récepteur de la (pro)rénine VSMC [858], EC [859], LT, NK [853] ? ACE-1 EC [860], VSMC [514], AF [861], M [862], LT, NK [853], DC [863] hypoxie/HIF-1 [514, 861], aldostérone/JAK2 [860], acide urique [852]

Chymase Mastocytes [864], VSMC [865] AGEs/RAGE/ERK [865] AT1 VSMC [866], EC [867], AF [861], M

[862], LT, NK [853]

IL-6 [866], hypoxie [861], acide urique [852], EPO [855], LPS [868]

AngII

(cytosolique ou extracellulaire)

EC [852],VSMC [851, 869] glucose élevé [869], acide urique [852], insuline [854]

Tableau 7 : Expression des composantes du RAS local au niveau des vaisseaux sanguins.

Plusieurs composantes du RAS sont présentes dans les types cellulaires locaux des vaisseaux sanguins. Une étude montre que le système RAS local est induit en condition d’athérosclérose in vivo [837]. L’acide urique est depuis quelques années pointé comme un nouveau marqueur des maladies cardiovasculaires [870]. L’acide urique dans la plaque est cependant peu concentré [871] et plus d’analyses sont nécessaires, notamment pour y déterminer la présence de cristaux d’acide urique. Rappelons que ces cristaux activent l’inflammasome NALP3 (section 1.3.2.4) [108]. Puisque l’hypoxie induit également l’expression d’ACE-1 et d’AT1, il serait intéressant d’étudier l’effet de cette dernière sur l’expression du RAS présent dans le microenvironnement des tumeurs [839]. AF : fibroblastes de l’adventia de l’artère pulmonaire; LT : lymphocyte T; NK : natural killer

cell; M : macrophage. Se référer à la liste d’abréviations placée en début de thèse.

Finalement, un troisième RAS existe, le RAS intracellulaire ou intracrine, et dont le rôle n’est pas encore bien caractérisé. Une équipe a montré que l’addition d’AngII à des

noyaux provenant de cellules corticales rénales de rat induisait la transcription de MCP-1 via AT1 [872]. Une étude similaire et plus récente effectuée dans des noyaux de myocytes a montré une induction transcriptionnelle via les récepteurs AT1 et AT2 de la membrane nucléaire [873]. En induisant l’expression de l’AngII intracellulaire à l’aide de vecteurs adénoviraux dans des myocytes, ou in vivo à l’aide de liposomes dans des cœurs de souris, une autre équipe a montré que l’AngII intracellulaire avait des effets hypertrophiques [874]. De plus, il a récemment été montré qu’ACE-I peut être internalisée et être localisée dans le noyau des VSMC [875].