La cellule musculaire lisse vasculaire

2.3.1 Les phénotypes contractiles et synthétiques

Le laboratoire de Marc Servant s’intéresse particulièrement aux mécanismes moléculaires à la base du comportement pro-inflammatoire des VSMC, cellules impliquées à tous les niveaux du développement des plaques athéromateuses (revu dans [737] et [738]). Tel que présenté à la figure 14, les VSMC forment dans l’artère normale la couche

média, et leur action principale est d’assurer le contrôle du tonus des vaisseaux sanguins en réponse aux besoins métaboliques des mammifères. Les VSMC forment avec les cellules endothéliales un microsystème complexe et hautement régulé. La contraction des VSMC est contrôlée par les médiateurs chimiques libérés par les cellules endothéliales. En réponse au flux laminaire sanguin [739] ou à l’acétylcholine [740], les cellules endothéliales génèrent du NO23 à partir de la L-arginine [744] via l’activation de la eNOS. Le NO diffuse dans les VSMC voisines et active la guanylate cyclase pour induire la production de GMPc [745]. Le GMPc entraîne une diminution de Ca2+ cytosolique dans les VSMC, et ceci contribue à leur relaxation [746]. Nous appelons ce mécanisme « vasodilation NO- dépendante ». Inversement, l’angiotensine II [747], l’endothéline [748] et le thromboxane A2 [749] induisent la contraction des VSMC et la vasoconstriction. Les VSMC médiales sont donc de phénotype contractile, et nous les appelons « différenciées », puisqu’elles ne ressemblent plus à leurs cellules progénitrices. Or, l’étude des VSMC des plaques athéromateuses, enrichies au niveau de la néo-intima (figure 14), a montré que ces cellules ne sont plus contractiles. Elles ont aquis la capacité de migrer, de proliférer et de sécréter des composantes de la matrice extracellulaire. Ces cellules sont de phénotype « synthétique » et sont « dédifférenciées », puisqu’elles ont perdu leur phénotype habituel et ressemblent davantage à leurs progénitrices. En effet, lors de la vasculogenèse, les VSMC sont dynamiques et participent activement à la formation des vaisseaux en collaboration avec les cellules endothéliales [750-752]. Les néo-vaisseaux typiques des plaques athéromateuses (vus précédemment) et cette dédifférenciation des VSMC représentent possiblement des exemples de tentatives de réparation utiles, mais qui s’avèrent à avoir des conséquences délétères lors de l’inflammation chronique. Nous avons répertorié quelques différences phénotypiques entre les VSMC contractiles et sécrétrices au tableau 6.

23 _{Lorsque produit en grande quantité, le NO a des propriétés cytotoxiques [741] et antimicrobiennes [742],}

mais peut également contribuer au choc septique [743], ce qui fait de lui une arme à deux tranchants, tout comme la plupart des médiateurs de l’inflammation.

2.3.2 Origine des VSMC de la néo-intima

Plusieurs publications d’impact majeur ont tenté de déterminer l’origine des VSMC qui forment la néo-intima, mais sont parvenus à des résultats différents. Il est généralement admis que les VSMC de la néo-initima proviennent des cellules quiescentes de la média [753]. Or, plusieurs études ont montré que les VSMC néo-intimales provenaient de cellules progénitrices sanguines issues de la moelle osseuse [754, 755]. Ces résultats ont été contredits par d’autres études qui stipulent que ces cellules proviennent des vaisseaux sanguins locaux [756, 757]. Enfin, d’autres évidences suggèrent la présence de cellules progénitrices au sein des vaisseaux sanguins [758, 759]. De plus, certaines cellules telles que les myofibroblastes expriment des marqueurs des VSMC, par exemple l’-SMA (smooth muscle cell actin), et peuvent ainsi être considérées à tort comme des VSMC [760].

Les myofibroblastes proviendraient de la différentiation des fibroblastes de l’adventia et composeraient une partie importante de la néo-intima [761-764]. L’importance de l’adventia dans l’athérosclérose est certes considérable et a été revue ailleurs [765]. Quoiqu’il en soit, les VSMC de la néo-intima sont d’origine monoclonale ou oligoclonale [766, 767], ce qui suggère qu’un type précis de VSMC est spécifiquement induit pour participer à un processus résolution quelconque [768].

2.3.3 Plasticité et rôles inflammatoires des VSMC

Les VSMC sont d’une étonnante plasticité. Lorsque mises en culture, elles se dédifférencient spontanément [769], et ne peuvent être différenciées que pour une durée limitée en présence de certains composés (acide ascorbique [770], rapamycine [771], insuline [772], une combinaison de laminine et d’IGF-I [773]), ou lorsque mises en co- culture avec des cellules endothéliales [774, 775]. Il a cependant été montré récemment que la différentiation était soutenue en présence d’une matrice physiologique et la présence de l’7-intégrine sur les VSMC [776].

Phénotypes

Contractiles

(différenciées)

Synthétiques

(dédifférenciées)

-SMA

(vasculaire)





SM22

_

_

Metavinculine





Myosine

_

_

Calponine





-tropomyosine





intégrine A1

_

_

ECM

faible

Collagène IV, laminine

élevée

Collagène III, fibronectine

MMPs

 MMPs, TIMPs

 MMP-1/3

Migration

_-

₊

Prolifération

_-

₊

Contractilité

₊

_-

Morphologie

Petite, allongée

Grosse, hypertrophique

Tableau 6 : Exemples de marqueurs et caractéristiques des VSMC.

Nous avons répertorié différents marqueurs des VSMC [777, 778]. Nous pouvons remarquer que les cellules différenciées expriment des protéines impliquées dans la contraction musculaire, alors que les cellules dédifférenciées sont synthétiques, mobiles et hautement prolifératives. Différents mécanismes sont à la base du contrôle des phénotypes. Par exemple, le miRNA-145 est spécifiquement exprimé dans les cellules différenciées et induit l’expression de la SMA, de la calponine et des myosines [779]. La protéine SM22 quant à elle diminue la prolifération des VSMC en inhibant la voie Ras-MEK-ERK [780]. Le changement phénotypique des VSMC est induit par de nombreux facteurs, tel que discuté dans le texte. Se référer à la liste d’abréviations en début de thèse.

Par ailleurs, l’étude phénotypique des VSMC en culture a montré qu’il existait deux principaux types de VSMC chez les plusieurs mammifères : les VSMC spindle et les VSMC épithélioïdes/rhomboïdes [781]. Comparativement aux VSMC spindle, les VSMC épithélioïdes ont une capacité accrue à proliférer, à migrer, peuvent vivre en absence de sérum, cessent de croître à confluence et sont sensibles à l’apoptose (revu dans [781]). Elles présenteraient également une plus forte expression de NF-B [782]. Cependant, les VSMC

spindle seraient plus sensibles à différents composés tels que l’endothéline-1 (ET-1) [783]

et l’angiotensine II (AngII) [784]. Suivant leur mise en culture, il est généralement admis que les VSMC adoptent un phénotype dédifférenciée et donc propice à l’étude du comportement des VSMC de la néo-intima. Cependant, les caractéristiques mentionnées plus haut semblent montrer que les VSMC épithélioïdes correspondent mieux aux VSMC de la néo-intima. Il est intéressant de constater que chez le rat, les VSMC prédominantes en bas âge sont les VSMC spindle [785, 786] et que celles-ci deviendraient minoritaires avec l’âge [787-789]. Cependant, les différents types de VSMC sont interchangeables chez des espèces comme le porc [790]. Bien que différentes populations de VSMC aient été isolées à partir de plaques athéromateuses humaines [791], nous ne savons pas à l’heure actuelle quelle est la contribution relative des différents sous-types de VSMC dans le développement de l’athérosclérose.

L’étude des mécanismes à la base de la dédifférenciation des VSMC (parfois nommée « activation ») est importante puisque les VSMC jouent un rôle majeur dans le développement de l’athérosclérose. Au fil des ans, de multiples facteurs ont été reconnus pour avoir la capacité d’induire la dédifférenciation des VSMC [773]. Comme nous l’avons mentionné au chapitre 1, les macrophages ainsi que d’autres types cellulaires du foyer inflammatoire produisent de grandes quantités de cytokines, d’éicosanosanoïdes et de facteurs de croissance. Le PDGF [772, 792], le LPA [793, 794], la PGE2, l’IL-1 [795], les lipides oxydés [796] et l’AngII [797] sont des inducteurs reconnus de la dédifférenciation. Par ailleurs, il a été montré que les VSMCs pouvaient par elles-mêmes contribuer à leur dédifférenciation en sécrétant de manière autocrine ou paracrine l’épiréguline [798] et MCP-1 [351].

En plus de former la néo-intima grâce à leurs activités migratrices, les VSMC peuvent contribuer à plusieurs niveaux à la progression de l’athérosclérose. Elles expriment de nombreux récepteurs à lipides, ce qui favorise leur migration [799, 800] et la formation de VSMC spumeuses [801, 802]. Elles favorisent la rétention des leucocytes dans la plaque grâce à l’expression inductible des molécules d’adhésion ICAM-1 et VCAM-1 [803-805] (tableau 2). De plus, elles ont la capacité de produire de nombreuses cytokines (tableau 3, revu dans [737]). Finalement, les VSMC contrôlent la formation et la dégradation du cap fibreux, en produisant d’une part de grandes quantités de collagène [806], et d’autre part en produisant des protéases, dont les MMP-1,-2,-3 et -9 [807-809].