Les différentes isoformes

La famille CYP1A regroupe chez les humains le CYP1A1, CYP1A2 et le CY1B1. Tous ces CYPs métabolisent des composés endogènes : les prostaglandines, les oestrogènes et la mélatonine (73).

Le CYP1A2 est le CYP majeur de cette famille, principalement localisé dans le foie. Parmi les substances métabolisées par ce CYP, on trouve la phénacétine qui est un analgésique utilisé dans les années 1980s, retiré du marché pour des cas rapportés de néphropathies.

Son métabolite est le paracétamol qui conserve les propriétés analgésiques sans les effets indésirables de la phénacétine.

La théophylline et la caféine sont également substrats du CYP1A2. Le CYP1A2 est beaucoup étudié car il joue un rôle important dans le métabolisme de substances pro-carcinogènes. Certains paramètres environnementaux tels que la fumée de cigarette, les viandes grillées et les choux-fleurs ou brocolis peuvent induire son activité (79, 80).

CYP2

La plus grande famille de CYP chez l’homme est la famille CYP2 avec trois sous-familles CYP2B, CYP2C et CYP2D particulièrement abondantes dans le foie et jouant un rôle essentiel dans le métabolisme des médicaments.

CYP2B

Les gènes 2B sont localisés sur le chromosome 19 (81). Le CYP2B6 est un CYP mineur du foie même si le contenu hépatique en CYP2B6 varie énormément entre les différentes études (82). Cependant, sa proportion a été revue à la hausse plus récemment car au début des années 1990s, il représentait 0.2% dans les études (83) alors que dans des études plus récentes (84), une plus grande fréquence de détection ainsi qu’une plus grande proportion du CYP2B6 par rapport aux CYPs totaux a été observée. L’utilisation d’anticorps hétérologues peu spécifiques du CYP2B6 pourrait être à l’origine de cette différence. De plus, une variabilité ethnique a été observée avec un contenu hépatique en CYP2B6 dix fois plus élevé chez les Caucasiens que chez les Japonais (85). Certains polymorphismes de ce CYP ont été mis en évidence ainsi que des inhibitions et des inductions, qui peuvent expliquer une variabilité interindividuelle d’activité enzymatique et qui rendent ainsi ce CYP plus important au niveau du métabolisme et des interactions médicamenteuses (86). En outre, le CYP2B6 est impliqué dans le métabolisme d’un certain nombre de médicaments comme le bupropion, le cyclophosphamide, l’efavirenz, la methadone ou encore la kétamine.

En cas d’interactions médicamenteuses avec par exemple le cyclophosphamide qui a une marge thérapeutique étroite, les conséquences peuvent être graves car son effet thérapeutique peut être diminué par un inhibiteur du CYP2B6.

CYP2C

La sous-famille CYP2C se compose de 4 isoformes : CYP2C8, 2C9, 2C18 et 2C19. On estime à ~25% la proportion de médicaments utilisés en pratique métabolisés par ces CYPs (87). Le CYP2C9 intervient principalement dans le métabolisme des anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) comme le flurbiprofène et l’ibuprofène ou encore de certains anticoagulants tels que la warfarine et l’acénocoumarol, des antidiabétiques (glibenclamide, tolbutamide), des antiépileptiques (phénytoïne, valproate) et des antihypertenseurs comme le losartan ou le bosentan. Le CYP2C19 est impliqué dans le métabolisme de la méphénytoine, des IPPs et de quelques antidépresseurs. La rifampicine et le phénobarbital sont des inducteurs connus de ces CYPs. Une de leurs caractéristiques est un polymorphisme génétique qui peut être à l’origine d’une variabilité de réponse interindividuelle à certains médicaments. La fréquence de ces polymorphismes des CYP2C est très variable d’une population ethnique à l’autre : les allèles CYP2C9*2 et *3 sont plus

présents chez les caucasiens que chez les asiatiques (12% vs 0% pour le *2) alors qu’à l’inverse les allèles CYP2C19*2 et *3 sont plus fréquents chez les asiatiques (30% vs. 15%

pour le *2) (88).

CYP2D

Le polymorphisme CYP2D6 a été le premier décrit (89). Dans la population Caucasienne, 48 mutations ont été décrites à l’heure actuelle. Il existe plus de 30 allèles délétères différents pour ce CYP dont 6 d’entre eux contribuent à une large partie du phénotype de métaboliseur lent. Le polymorphisme correspondant à un métabolisme diminué concerne environ 6% de la population caucasienne. Les métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6 ont un métabolisme augmenté avec une diminution consécutive des effets des médicaments substrats du CYP2D6 comme les antidépresseurs tricycliques (90). Le CYP2D6 est impliqué dans le métabolisme de nombreux médicaments comme certains analgésiques (tramadol, oxycodone), quelques antidépresseurs de type tricycliques (amitriptyline, clomipramine), tetracycliques (mirtazapine, miansérine), inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, citalopram) ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et norépinephrine (venlafaxine, duloxétine). Certains neuroleptiques typiques (halopéridol) et atypiques (rispéridone) ainsi que quelques bétabloquants (métoprolol, propranolol) sont également substrats du CYP2D6.

CYP3

La famille CYP3 contient la seule sous-famille CYP3A.

CYP3A

Le CYP3A4 est le CYP le plus important car il est le plus abondant dans le foie mais il participe aussi au métabolisme de la majorité des médicaments dont les voies métaboliques sont connues. Il est capable de métaboliser également de nombreuses substances environnementales comme les pesticides ainsi que des composés endogènes (91). Ses substrats, en général de type hydrophobes, sont donc très diversifiés au niveau de leurs tailles, leurs poids moléculaires et leurs caractéristiques chimiques. Sa participation peut désormais être étudiée in vitro et in vivo à l’aide du midazolam qui est un substrat référence de ce CYP. Les substrats du CYP3A sont des médicaments comme l’atorvastatine ou la prednisolone par exemple, mais aussi des substances endogènes telles que la progestérone ou la testostérone (92). L’induction du CYP3A est régulée par PXR, CAR et le récepteur aux glucocorticoides.

Le CYP3A5, qui est polymorphique, est lui aussi exprimé dans le foie. Une mutation a été caractérisée et démontre une expression protéique augmentée de CYP3A5.

4.2 Détermination des paramètres cinétiques du métabolisme d’un