Les des ripteurs de motifs pharma ophoriques

On essaye de mettre en relation les molé ules sur la base de leurs pharma o-phores,ouplusexa tementen mettantenéviden elaprésen ede motifs pharma o-phoriques. Ainsi,lesdes ripteurs dits à2pointsrépertorientles pairesde phar-ma ophoresave lesdistan esquilesséparent;lesdes ripteurs3pointsrépertorient lestriplets(voirgure4.6),et .Pluslesdes ripteurssontd'unordreimportant,plus ils aptent d'informations, ainsi, les des ripteurs 4 points peuvent saisir jusqu'à la hiralité des atomes. Malheureusement, s'il y a

N

atomes

des ripteurs à 1 point, on ompte

N

atomes

n
∼ o(Nn

atomes

)

des ripteurs

n

points(

N

atomes

(N

atomes

− 1)/2

des rip-teurs 2 points et

N

atomes

3

des ripteurs 3 points). De plus, la omplexité apparaît également dans l'énumération des motifs possibles : un des ripteur 2 points se a-ra térise par deux pharma ophores etune unique distan e, un des ripteur 3points né essitetrois pharma ophoreset troisdistan es (mêmesilestripletsne respe tant pas l'inégalitétriangulairepeuvent être é artés) et pour

n > 2

, ilfaut

n

pharma o-phoreset

3(n− 2)

distan es pour ara tériserun des ripteur

n

points.L'ordre hoisi des des ripteurs est don rapidement limité par lesressour es informatiques.

NB : il est toujours possible d'utiliser omme distan e, la distan e topologique (i.e. lenombre de liaisons séparant deux atomes), de sorte que es des ripteurs ont

Fig. 4.6: ara térisationdelamolé ulepar sestripletspharma ophoriques,gure tiréede(Good etal.,2004).

En se donnant un ensemble de polyèdres de base :

B = (∆1, ∆2, . . . , ∆n)

, on peut alors ara tériser la molé ule entrante par sa signature selon qu'elle ontient ounon ha undes polyèdres

∆i

.On dénitdon une fon tionàvaleursdans

Nn

où la oordonnée

i

est égale au nombre de motifs

∆i

ren ontrés dans la molé ule.

L'apport de la logique oue. La di ulté, mise en éviden e sur la gure 4.7, est que es des ripteurs ne sont pas ontinus au sens où deux motifs très pro hes peuvent être omptabilisés sur des motifs de base

∆i

diérents. Pour pallier à e défaut lassique, l'utilisation de la logique oue est pré onisée (Ross, 2004), voir gure4.8. Dans e formalisme,deux polyèdrespro hes ontribuent sensiblement de lamême façon sur haque polyèdre de base.

Unautreapportdelalogiqueoue,estqu'ilestpossibled'en oderdesdiéren es minimes(bien que le odage soit toujours dis rétisé sur les entiers, la pré ision est un paramètre modiable).Puisqu'on saitqu'il existe des omposés similairesayant des a tivités diérentes, (a tivity lis) il est primordial que les des ripteurs puissent apter es diéren es. De plus, ela permet de réduire la taille de la base de trianglesutilisée.

Nous avons don opté pour des des ripteurs topologiques ous à 3 points dont les avantages ont été mis en éviden e dans l'arti le (Bona hera et al., 2006). On forme alors la base

B

en énumérant tous les triplets de types pharma ophoriques ave lesdistan es possibles:

T0

1d0

2,3T0

2d0

3,1T0

3d0

1,2

où

T0

i

est letype pharma ophorique dusommet

i

et

d0

Fig. 4.7: deuxmolé ules pro hes nesontpas ara tériséespardesdes ripteurs pro hes...

j

, respe tant l'inégalitétriangulaire. Remarquons qu'il est possible de standardiser

l'appellation des triplets an d'éviter les redondan es issues de transposition des sommets.

Pour une molé ule donnée, on énumère ha un de ses triangles et on al ule la ontribution de haque triangle de type

T1d2,3T2d3,1T3d1,2

selon la omposante

T0

1d0

2,3T0

2d0

3,1T0

3d0

1,2

grâ e au ritère

C = ^P_T∈TpC_T

(équation (4.30)) de la manière suivante:

 onsistan e des types pharma ophoriques : il faut que

ω(T0

1, T₁)ω(T0

2, T₂)ω(T0

3, T₃) > 0

,

 prépositionnement des deux triangles selon l'algorithme de RMSD (Ÿ 4.2.1 amont) utilisant un appariement di té par les types pharma ophoriques (en as de solutions multiples, elle qui donne lemeilleur

C

est retenue),

 une optimisation lo ale permet d'ajuster, dans le plan, la superposition des deux triplets

Remarque : le s ore

C

prend également en ompte la présen e des diérents étatsd'ionisation de lamolé uleau

pH

onsidéré etutilise alors une moyenne pon-déréedes sous-s ores. Ce i est réalisé grâ e àun outil ChemAxon

6 .

La valeur nale de

C

donne alors un s ore qui est mis à l'é helle pour ouvrir l'intervalle

[0, 50]

et quidonne la ontribution re her hée.

La molé ule est ainsi ara térisée par un ve teur de des ripteurs pouvant être al uléo-line.

4.2.4 Résultats

Lesprin ipesde superpositionpharma ophoriqueoueutilisantdes des ripteurs 3pointsetl'algorithmede superpositionfondé surlesquaternions ontété appliqués à une base de données de molé ules ommer iales (base BioPrint).Il a été montré que la distan e entre les des ripteurs introduits i-dessus était plus revélatri e des distan es entre les véritables a tivités himiques des molé ules. Ces résultats reposent en grande partie sur l'utilisation de la logique oue, mais également sur l'utilisationdes diérents états d'ionisation.

6

Fig.4.9: superpositionde omposésdiérentssurlabasedeleurspharma ophores.

Fig. 4.10: autreexempledesuperpositionpharma ophorique.

Dans le document Algorithmes d'optimisation et d'analyse des problèmes multidimensionnels, non linéaires, en Biologie et Biophysique (Page 188-192)